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Fibromialgia: un reto también para la neurociencia J.C. Leza
FIBROMYALGIA: A CHALLENGE FOR NEUROSCIENCE Summary. Aims. In this survey we present the most recent findings regarding the physiopathology and therapeutic guidelines
of a disease we still know very little about: fibromyalgia. This disorder is characterized by a chronic process of generalized
musculoskeletal pain accompanied by chronic fatigue, sleep disorders and, on many occasions, neuroendocrine disorders.
Development. Most research on the physiopathology of fibromyalgia points towards some kind of pain transmission disorder in
the dorsal horn of the spinal cord. In chronic pain processes, a ‘resonance’ effect is produced in the synapse of the dorsal horn
and this gives rise to allodynia and hyperalgesia. From a biochemical point of view, glutamate and substance P receptors, as well
as the main systems involved in the transmission of pain, serotonin and noradrenaline, seem to play a fundamental role. Patients
with fibromyalgia have generally been seen to have lowered 5HT activity and an increase in substance P. In addition to these
alterations in the perception of pain, serotonin could also be responsible for the frequently occurring sleep, hormone and
neuropsychiatric disorders observed in these patients. Conclusions. Nowadays fibromyalgia is still a challenge for modern
medicine. Indeed, the neuroscientific community must design a basic scientific approach carried out at the patient’s bedside in
order to find pharmacological tools with which to relieve these symptoms. Of the extensive therapeutic arsenal that has been tested
in these patients to date, classical antidepressants and serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, used in sub-antidepres-
sant doses, seem to be the most effective. [REV NEUROL 2003; 36: 1165-75]
Key words. Chronic fatigue. Chronic pain. Fibromyalgia. Neuropathic pain.
INTRODUCCIÓN
La fibromialgia (FM) es una enfermedad rara, crónica y compleja Es ésta una enfermedad enigmática cuya etiología y fisiopa- que provoca dolores generalizados, acompañados de fatiga y debi- tología se desconocen en la actualidad. Probablemente sea un lidad que pueden llegar a ser invalidantes. Afecta a la esfera bioló- conjunto de desajustes lo que, finalmente, lleve a que los pacien- gica, psicológica y social de los pacientes, que sufren de alodinia tes con FM sufran dolor crónico intenso y fatiga. Por la clínica, (percepción de dolor incluso tras estímulos no dolorosos, como un se presume que el trastorno subyacente debe pertenecer a la esfera ligero contacto) e hiperalgesia (aumento en el procesamiento del reumatológica, pero también a la neurológica y a la endocrinoló- dolor por el que un estímulo doloroso es magnificado). En este gica. Pero es precisamente eso, que los únicos datos que se tienen sentido, a este trastorno se le relaciona con otros tipos de dolor son los que aporta el paciente, sin ningún signo o prueba de labo- neuropático, como la neuropatía diabética, la neuralgia del trigémi- ratorio diagnóstica, lo que hace que la FM sea una enfermedad de no o el síndrome de dolor miofascial, más localizado que la FM [1].
Se trata de un cuadro que suele reconocerse en la medicina Recibido: 21.03.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 12.05.03. primaria y posteriormente se deriva a reumatología. Sin embargo,como veremos, la mayoría de los pacientes se ven obligados a Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Com-plutense. Madrid, España. visitar a numerosos especialistas, como neurólogos, endocrinó-logos y psiquiatras.
Correspondencia: Prof. J.C. Leza-Cerro. Departamento de Farmacología.
Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Ciudad Universitaria. Mientras los editoriales de algunas de las más prestigiosas E-28040 Madrid. E-mail: jcleza@med.ucm.es revistas de reumatología ponen en duda la existencia de una Agradecimientos. A Carmen Muro, por la ayuda en la elaboración de esta entidad como tal, otras le dedican números enteros y volúme- nes especiales. Uno de los ejemplos más esclarecedores son los dos editoriales de Clinical Rheumatology del mes de febrero de 2003 [2,3]. Mientras que uno de los editorialistas invitadosbasa su argumento en el desconocimiento de criterios fiables de diagnóstico, pone el énfasis en las cuestiones medicolegales de esta enfermedad, y concluye que se trata de una enfermedadvirtual [3], otro, desde un punto de vista más amplio, la define como un proceso definitivamente real, una enfermedad de la que es más lo que se desconoce que lo que se sabe, un estado de ‘mala salud’ que constituye todo un reto para la medicina En pocas palabras, los reumatólogos se debaten, por una par- te, entre su responsabilidad como médicos ante el paciente paraevitarle sufrimientos dolorosos, el rosario interminable de visitas a especialistas, el que tenga que oír un sinfín de veces ‘lo suyo no es nada, salga más y, cuando pueda, vuelva al trabajo’, sin que los 0 1991-1992 1993-1994 1995-1996 1997-1998 1999-2000 2001-2002 fármacos le curen (de hecho, los síntomas de esta enfermedadpersisten durante años, independientemente del tratamiento que Figura 1. Producción científica sobre fibromialgia (‘fibromialgia’ en el título
se aplique [4]. Por otra parte, los especialistas se ven responsables o en el resumen, en revistas médicas de la base www.ncbi.nlm.nih.gov/ ante los sistemas públicos o privados de salud, para no diagnos-ticar una enfermedad que sería la causa de bajas laborales prolon- DIAGNÓSTICO
gadas o definitivas sólo porque el enfermo dice que tiene fibro-mialgia. Se ha llegado a decir que ‘la fibromialgia no existe, No existe un método diagnóstico definitivo: se tata de una de las existen pacientes que dicen tener fibromialgia’ [5].
denominadas enfermedades o síndromes funcionales-somáticos Para los especialistas en reumatología, la comunidad médica que se caracterizan más por los síntomas que por los signos o en general y los científicos en particular, se trata, sin duda, de un pruebas complementarias. Los criterios diagnósticos más acepta- nuevo reto. Un reto que abarca a la neurociencia, ya que, como se dos son los del ACR [17]. Los dos aspectos clave son: verá, las alteraciones en la neurotransmisión del dolor son muy – Historia de dolor generalizado en los cuatro cuadrantes del frecuentes. Un ejemplo es esta revisión, en la que, como puede cuerpo, derecho, izquierdo y por encima y por debajo de la verse, la gran mayoría de las citas son de los últimos dos años. A cintura. Además, debe haber dolor en el esqueleto axial (co- pesar de que la producción científica sigue un curso exponencial en la última década (Fig. 1), es todavía más lo que se desconoce – Dolor a la presión en al menos 11 de los 18 puntos gatillo que lo que se sabe de esta enfermedad.
(nueve pares) que corresponden a los puntos más sensibles(occipucio, cervical, trapecio, supraespinoso, segunda costi-lla, epicóndilo, glúteo, trocánter mayor y rodillas). Debe apa- EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA
recer a la presión digital de unos 4 kg (que suele corresponder La FM se diagnostica unas cuatro veces más en mujeres que en con el cambio de coloración de la zona subungueal del explo- hombres. La prevalencia en la población española, según los cri- rador). Este tipo de diagnóstico, evidentemente, presenta mu- terios del American College of Rheumatology (ACR), es de un chas dificultades, pero se estima que, bien realizado, muestra 4,2% para mujeres y un 0,2% para varones; en total, un 2,73% [6].
una sensibilidad del 88,4% y una especificidad del 81,1%.
En otros países varía desde el 2% al 10,5% en mujeres [7]. En Estos puntos no tienen que aparecer inflamados y no debe países de nuestro entorno la incidencia anual se estima que es de haber reducción de la movilidad articular.
alrededor del 0,6% en mujeres previamente libres de dolor entre26 y 55 años [8].
Estos criterios han de confirmarse de forma rigurosa. De hecho, La etiología sigue siendo desconocida. La agregación fami- incluso los reumatólogos tienen dificultades. En un estudio cana- liar sugiere que puede existir algún componente genético [9-11]; diense, sólo el 34% de los pacientes que se diagnosticaron de FM especialmente, hay un mayor grado de anomalías alélicas en en la primera visita al reumatólogo resultaron serlo tras seis meses genes que codifican receptores de serotonina [12]. También se [18]. Otro problema es que el diagnóstico debe probarse con ha sugerido la posibilidad de microtraumatismos musculares, independencia de otros diagnósticos asociados que, como vere- que habrían producido alteraciones de la microcirculación mos más adelante, suelen presentar estos pacientes.
muscular o alteraciones en la modulación y conducción doloro- No existen pruebas de laboratorio específicas; es más, la nor- sa [7]. Por último, recientemente, se ha sugerido que las mujeres malidad analítica, según el grupo de trabajo de FM en Cataluña con ruptura de implantes mamarios de silicona presentan un [6], debe considerarse a favor del diagnóstico de FM. Por la fre- mayor riesgo de FM [13] o de síndromes dolorosos [14].
cuencia en que suelen aparecer alteraciones se recomienda una La asociación con trastornos depresivos ha dirigido numero- batería amplia que incluya determinaciones hormonales (TSH).
sos esfuerzos al estudio de posibles causas psiquiátricas. En Is- En un segundo nivel estarían las pruebas para descartar otras rael, por ejemplo, la FM se ha observado asociada al trastorno por enfermedades autoinmunes o reumáticas, con marcadores más estrés postraumático (PTSD) en un 57%, y la prevalencia de PTSD específicos. Son relativamente frecuentes las alteraciones inespe- en pacientes con FM es mucho mayor que en el resto de la pobla- cíficas, como anemia, alteraciones tiroideas, perfiles de inmuno- ción [15]. También se ha encontrado que los pacientes con FM y globulinas alterados, ANA positivos, etc. [19].
otros trastornos del dolor presentan mayor frecuencia de proble- La falta de herramientas diagnósticas fiables ha forzado a mas durante la infancia (maltrato, separación de los padres, alco- utilizar escalas subjetivas para la valoración del grado de dolor y holismo de los progenitores, etc.) [16].
de fatiga; se han presentado muchas: RPS (regional pain scale), Tabla I. Frecuencia (porcentaje) de síntomas en pacientes con FM en el
crónico; el 60% restante no presentaba problemas médicos o psiquiátricos [24]. En cualquier caso, estas alteraciones en laarquitectura del sueño hacen que éste no sea reparador. Con el tiempo, estos trastornos producen el síndrome de fatiga crónica, que es otro dato clínico muy frecuente [25].
La calidad de vida del paciente está claramente afectada, es- pecialmente en áreas de la función física, la actividad intelectual y el estado emocional, lo que influye de manera determinantesobre la capacidad para trabajar, así como para la vida social [6].
Muchos pacientes refieren que tienen la sensación de que no controlan la energía de su cuerpo, y que en un período de escasosminutos pasan de estar activos a agotados, ‘como si les hubieran desenchufado’. La obligación de rebajar el horario laboral, o in- cluso dejar de trabajar, llega a ser entre el 25 y el 50% en paísesde nuestro entorno [26].
FISIOPATOLOGÍA
La mayor parte de nuestros conocimientos sobre la función de los Otros: sensación de quemazón e hinchazón en plantas y palmas, sistemas neurotransmisores en el sistema nervioso central (SNC) acúfenos, inestabilidad cardiovascular –mareos frecuentes–, piel en los cuadros de dolor crónico viene de estudios en animales, marmórea y clínica compatible con intestino irritable, astenia, pero, de hecho, no existe aún ningún modelo experimental válido para el estudio de la FM, por lo que no podemos asegurar que lascosas sean absolutamente iguales en el humano con FM. Sí se FIQ (FM impact questionnaire), HAQ (health assessment ques- están presentando una serie de características neuroquímicas y tionaire), ASES (artritis self efficacy scale), PVAQ (pain vigi- neurohormonales comunes que deben hacer plantear futuras es- lance and awareness questionnaire) y otras [17,20,21]. El FIQ, trategias farmacológicas y que se presentan a continuación.
introducido en 1991 [22], es la herramienta que más se utiliza para Aunque durante varios años la idea general fue que la FM medir la eficacia de los nuevos métodos farmacológicos. Consta podría representar una cierta forma de somatización, las eviden- de 10 apartados en los que se pregunta por el estado físico, situa- cias que se presentan cada día en las publicaciones científicas ción laboral, depresión/ansiedad, dolor, sueño, rigidez, fatiga y apuntan hacia procesos que provocan una hipersensibilidad a los estímulos dolorosos [27,28]; por ello, la mayoría de los esfuerzos En Cataluña se ha constituido un grupo de trabajo multidis- se están dirigiendo hacia una mejor comprensión de los mecanis- ciplinar para redactar protocolos de diagnóstico, tratamiento y mos neuroquímicos de la transmisión dolorosa.
seguimiento válidos que emplean escalas visuales de dolor, de- Las vías de procesamiento de la sensación dolorosa se han expuesto claramente en las revisiones de Kranzler et al [29] y Rao[30]: la nocicepción no es un proceso unidireccional, sino bidirec-cional, ascendente-descendente. En el esquema adjunto (Fig. 2) se CUADRO CLÍNICO
observa cómo la sensación nociceptiva va por las fibras aferentes En la tabla I aparecen los síntomas más frecuentes de los pacien- periféricas al asta dorsal de la médula, que lleva la información a tes con FM. El dolor suele ser continuo con exacerbaciones, los centros superiores. En el asta dorsal, el principal neurotransmi- sobre todo ante mínimos esfuerzos, y especialmente en la caja sor es el glutamato, que actúa especialmente sobre los receptores de torácica y los hombros. El dolor intenso y persistente es el rasgo N-metil-D-aspartato (NMDA). Además, existen otros transmiso- más importante, si bien las alteraciones del sueño también se res que se localizan en esa zona: sustancia P (SP), péptido relacio- presentan muy frecuentemente en estos pacientes. Todavía no nado con el gen de la calcitonina (CGRP) y neurocinina A (NKA).
se ha podido establecer cuál es la secuencia temporal de esta También existen receptores opioides µ (MOR), de serotonina (5HT) alteración, ya que si bien los estímulos dolorosos interfieren con y de noradrenalina (NA) en esas mismas terminales.
el sueño normal, las alteraciones en el sueño pueden provocar Las dos vías descendentes más importantes emplean los neu- una alteración en la interpretación del dolor [23]: estímulos rotransmisores 5HT y NA. Se originan principalmente en la mé- dolorosos aplicados en el músculo durante el sueño disminuyen dula rostral ventromedial y en los grupos celulares noradrenérgi- las ondas δ y σ y aumentan las ondas β y α. Igualmente, la cos pontinos dorsolaterales, respectivamente. Las vías que co- interrupción con ruidos de la fase de sueño de ondas lentas en manda la NA tienen efectos proanalgésicos y antianalgésicos en sujetos sanos provoca dolor musculoesquelético, hipersensibi- la médula rostral ventromedial; en las terminales aferentes peri- lidad y fatigabilidad. En pacientes con FM aparecen ondas α féricas, la NA, actuando sobre autorreceptores α , inhibe su acti- (fásicas y tónicas), así como complejos K en períodos cíclicos.
vidad y reduce la transmisión de GLU y SP. Las vías serotoninér- Es en estos períodos cuando suele aparecer con mayor frecuen- gicas son principalmente antinociceptivas (la 5HT y los recepto- cia el llamado síndrome de piernas inquietas, que resulta ser res α en esas vías tienen efecto antinociceptivo). Estas dos vías muy frecuente en la FM. Otros estudios, sin embargo, no han demostrado esta clara relación entre las alteraciones α en el En los procesos de dolor crónico se ha observado que se pro- electroencefalograma (EEG): en una serie de 1.000 pacientes, duce un efecto de ‘resonancia’ (wind-up) en la sinapsis del asta menos del 40% de los pacientes con alteraciones α tenían dolor dorsal, al mediar la sensibilización responsable de la alodinia y la tálamo/
hipotálamo
opioides
opioides
• expresión de c -fos• remodelamiento neural• hipersensibilización Figura 2. Diagrama de las vías del dolor. Además de opioides, las principales vías descendentes contienen 5HT y NA. Actúan modulando las terminales
de las fibras aferentes (Aδ y C) que penetran en la médula a través de receptores MOR, 5HT3 y α2 respectivamente. En el asta dorsal (zona dentro del recuadro), dichas fibras liberan glutamato (GLU), sustancia P (SP) y neurocininas (NKA), neurotransmisores que actúan sobre las neuronas del asta dorsal.
Sobre éstas también pueden actuar las fibras descendentes, 5HT, NA y opioides (sobre receptores 5HT1A, α2 y MOR). Las vías descendentes serotoninérgicas y opioides pueden, además, actuar sobre las interneuronas gabérgicas (sobre receptores 5HT3 y MOR), las cuales modulan las neuronas del asta dorsal, que contienen receptores GABA. En los procesos de dolor crónico –y probablemente en la fibromialgia– se produce el fenómeno de resonancia o wind up, en el que el GLU y la SP desempeñan un papel muy importante: tras la apertura del canal NMDA se activa la sintasa de óxido nítrico (NO) neuronal, el cual puede retrodifundir y provocar una potenciación de la liberación de SP. La SP se acopla con receptores NK1 en la membrana de la neurona del asta dorsal, estimula la expresión de genes c-fos y promueve fenómenos de remodelado neural e hipersensibilización, que son responsables de la alodinia e hiperalgesia característica de los estados de dolor crónico [29,30].
hiperalgesia [31-33]. Desde el punto de vista bioquímico, se ha en los tractos espinotalámicos [40,41], que conducirían finalmente descrito un papel esencial de los receptores NMDA y de neuro- a la alodinia y a la hipersensibilidad (Fig. 2).
cininas NK-1 [34]: tanto la administración local de antagonistasNMDA en los núcleos 5HT [35,36] como la administración de Alteraciones en los neurotransmisores en la FM
antagonistas de receptores de colecistoquinina B (CCKB) en los En general, en estos pacientes hay una disminución de la activi- mismos núcleos serotoninérgicos [37] revierten la hiperalgesia.
dad serotoninérgica. Probablemente, esta alteración es el dato Igualmente, en estos procesos de resonancia sináptica participan más importante, ya que la 5HT no sólo tiene un papel en la alte- las vías descendentes: si se lesionan los núcleos serotoninérgicos, ración de la percepción dolorosa, sino también en las alteraciones se revierte la hiperalgesia en modelos animales de dolor crónico neuroendocrinas –en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA)– [38], y si se bloquea la vía descendente noradrenérgica, se produ- y del sueño [42,43]. Incluso la frecuencia de comorbilidad psi- ce hiperalgesia en los animales [29]. Se ha demostrado hiperac- quiátrica depresiva podría estar también relacionada con las alte- tividad de los receptores NMDA de glutamato y el subsiguiente aumento de la síntesis de óxido nítrico (NO), el cual podría estimu- Aunque en el SNC sólo existe entre el 1 y 2% de toda la 5HT lar la liberación de SP [39]. El acoplamiento de esta última con sus del organismo (el resto está en plaquetas, mastocitos y células receptores de forma crónica produciría una reorganización bioquí- enterocromafines), en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los mica (neuroplasticidad) en las sinapsis del asta dorsal, con cambios pacientes con FM se ha observado una disminución de su princi- persistentes que provocarían un aumento de la actividad sensorial pal metabolito 5HIAA [44,45]. Las determinaciones en plasma, por lo general, también muestran una disminución de 5HT, aun- somatostatina hipotalámica. Ésta actuaría inhibiendo la secre- que los resultados son contradictorios [29], y se ha sugerido que ción de GH, especialmente la que se libera por el ejercicio [66].
algunos pacientes con FM presentan unos niveles elevados de El estado de hipotiroidismo (clínico o subclínico) que se 5HT plasmáticos probablemente debidos a una liberación pla- observa en estos pacientes, así como cierto grado de insuficien- quetaria [46]. En el músculo, sin embargo, se ha observado un cia adrenal o de GH, podría explicar ciertos síntomas, como incremento de 5HT, y su administración intramuscular produce fatiga, dolor muscular, intolerancia al frío y disminución de la También se ha encontrado una disminución de hasta el 40% del metabolismo del triptófano, precursor de la 5HT, en pacientes con Alteraciones en el sueño
FM; sin embargo, no se sabe si es causa o consecuencia de la alte- Ya se ha dicho que las alteraciones del sueño podrían ser causa ración de la 5HT, o si esto podría explicar la activación del metabo- o consecuencia de los cambios serotonérgicos en estos pacien- lismo de 5HT, con el aumento de su producto final 5HIAA [48].
tes. Igualmente podrían ser causa o consecuencia del dolor. El Otro neurotransmisor implicado es la sustancia P, un neuro- caso es que el sueño no reparador es un problema muy común péptido que se encuentra en las terminales de las fibras A δ mie- en estos enfermos (en un 86%) [68-70], pero el significado fi- línicas y en las C no mielínicas en el asta dorsal. Actuando sobre siopatológico de las alteraciones del sueño (aumento del núme- receptores NK1, sensibiliza las neuronas al efecto de los neuro- ro de despertares, reducción de sueño de onda lenta, incremento transmisores excitadores y provoca hiperalgesia. Los cambios de sueño α [70,71], síndrome de las piernas inquietas y apnea que se han observado en la sustancia P son muy congruentes del sueño [72,73] todavía permanece desconocido.
[49-51]: aparece elevada (de dos a cuatro veces respecto a loscontroles) en el LCR de pacientes con FM; esta elevación es Alteraciones psicopatológicas
importante, ya que la SP es capaz, por una parte, de aumentar la Desde el inicio de la descripción de esta enfermedad se ha pres- liberación de glutamato, y por otra, de estimular receptores NK1 tado especial interés a este aspecto, ya que en un porcentaje cer- y provocar cambios plásticos perdurables (Fig. 2).
cano al 30% se presentan alteraciones psiquiátricas, como trastor- Los niveles de β-endorfina aparecen disminuidos en pacientes nos por angustia y cuadros depresivos. Algunos psiquiatras con síndrome de fatiga crónica y FM en células sanguíneas [52].
incluyen la FM y los síndromes de dolor crónico dentro de un También se han observado niveles elevados de NGF en pa- grupo denominado enfermedades del espectro afectivo ( affective cientes con FM [53]. El hecho de que este factor regule el sprouting spectrum disorder, ASD), junto con depresión mayor, déficit de de los axones neuronales en territorios denervados indica que atención con hiperactividad, bulimia nerviosa, distimia, trastor- puede tener un efecto potenciador de la conducción de la sensi- no de ansiedad generalizada, síndrome de colon irritable, migra- ña, trastorno obsesivo-compulsivo, reacciones de pánico, trastor- Finalmente, se han hallado cambios en la expresión de cana- no por estrés postraumático, trastorno premenstrual y fobia social, les de K+, que aparecen disminuidos en ciertos modelos animales todas ellas entidades que responden –en distintos grados– a tra- de dolor neuropático [54]. Esos cambios se han asociado a la tamientos antidepresivos [74]. Sin embargo, como se verá a con- aparición de hipersensibilidad, parestesias y dolor. En los huma- tinuación, no existe una explicación válida a este rasgo común, ya nos se ha demostrado una disminución de del número de canales que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina no de K+ en el síndrome de fatiga crónica [55] y autoanticuerpos son analgésicos, y los fármacos que mejor resultado clínico tie- contra canales Kv en neuromiotonías adquiridas (síndrome de nen en la FM son los compuestos antidepresivos no específicos, Isaac y Morvan) [56]. El posible papel de los canales de K+ es una vía a explorar, más si consideramos que la amitriptilina, el fárma- Aunque en algunas series se indica que existen ciertos trastor- co que más se emplea en el tratamiento de la FM, potencia la nos cognitivos, estudios específicamente dirigidos a discriminar función de estos canales [57]. Asimismo, se ha sugerido una posibles alteraciones de la atención en estos pacientes no han disminución de la función de los receptores β-adrenérgicos en las demostrado variaciones significativas ni en la FM ni en otros células sanguíneas de estos pacientes [58].
trastornos reumatológicos crónicos [75]. En un intento de expli-car estas posibles alteraciones se ha estudiado por tomografía por Alteraciones neuroendocrinas en la FM
emisión de fotón único (SPECT) el flujo vascular en ciertas áreas El eje HHA está programado como regulador de la respuesta del cerebro de mujeres con FM: las pacientes tienen más flujo en general del organismo ante cualquier estímulo estresante. Por el caudado, pero menos en la corteza parietal, giro recto y puente.
ello, las hormonas que regulan primaria o secundariamente este Estos hallazgos, además, aparecen más claramente significativos eje podrían estar alteradas en una situación de sufrimiento cróni- en pacientes con FM sin depresión que en pacientes con FM y co como la FM (en la que se produce una hiperreactividad del eje HHA) [59]. De hecho, en los pacientes con FM se han evidencia-do niveles alterados –por lo general, ligeramente reducidos– de Fenómenos inflamatorios locales
ACTH y cortisol [60,61], así como una disminución de GH, IGF-1 Se ha observado cierto grado de inflamación local en las zonas en [62], hormonas reguladoras del tiroides [63] y estrógenos [64].
las que el dolor es más localizado: biopsias dérmicas en mujeres Además, es frecuente un estado de desregulación autonómica con con FM indican una presencia de IL-1 β (38%), IL-6 (27%) y gran variabilidad en la presión arterial y la frecuencia cardíaca TNF-α (32%) en comparación con los controles (0%). También se han encontrado concentraciones más elevadas de IL-8 e IL-2r De todos estos datos, el que aparece con más frecuencia en los en el suero de pacientes con FM [76]. Todo ello sugiere la presen- pacientes con FM es la deficiencia en GH, alrededor de un 30%.
cia de focos inflamatorios (inflamación neurogénica) que provo- Para algunos autores, esto podría ser un reflejo del estrés crónico: carían dolor [77]. Igualmente, se ha observado una elevación del se produce una desregulación del eje HHA, que incrementa la contenido intramuscular de PGE [78].
EVOLUCIÓN
tran en dosis de 20-40 mg/día, aunque suelen mejorar el estado La mayoría de los estudios indican que la remisión completa o depresivo en pacientes con FM y este perfil (el citalopram mejora sostenida es muy rara en la FM [7], aunque sí se ha establecido que, con el paso del tiempo, los criterios iniciales de diagnóstico Administrados conjuntamente con antidepresivos clásicos suelen dejar de cumplirse en los pacientes previamente diagnos- potencian sus efectos y mejoran sensiblemente las escalas del ticados con la escala ACR [79,80]. Estudios a tres años del diag- FIQ, sueño y dolor (fluoxetina y amitriptilina, por ejemplo) [7,92].
nóstico indican que un 47% de enfermos expresan que su estado Una posible explicación a este efecto puede deberse al aumento general es mejor [81]. Parece ser que una edad más temprana (46 de los niveles de amitriptilina inducido por el efecto de la fluoxe- frente a 51 años) y el que existan menos alteraciones del sueño son mejores predictores a largo plazo (seguimiento a los tres años).
Otros antidepresivos
Los nuevos antidepresivos duales (actúan sobre la 5HT y sobre la PLANTEAMIENTO TERAPÉUTICO
NA) podrían suponer un abordaje más potente, ya que estimula- Todos los expertos opinan que un primer paso imprescindible en el rían doblemente el sistema espinal descendente inhibitorio. Con tratamiento de la FM es la información. Cuando, por fin, se ha venlafaxina se han obtenido resultados prometedores en un estu- diagnosticado al paciente, éste ha pasado por un sinfín de profesio- dio preliminar [93] en pacientes con FM, especialmente en aque- nales y de pruebas. De hecho, el propio diagnóstico suele ser una llos con sintomatología depresiva o trastorno por angustia, aun- liberación para el paciente [2], aunque se recomienda hacerle en- que la reacción adversa más importante fue el insomnio, por lo tender las limitaciones sobre el conocimiento de la enfermedad.
que es necesario agregar un hipnótico. Otros antidepresivos dua- Por otra parte, se recomienda evitar la angustia explicando que no les son duloxetina (aunque más potente inhibidor de recaptación se trata de una de las enfermedades más graves o degenerativas, así de 5HT) y milnacipram, más potente inhibidor de la recaptación como que en este momento no hay una cura conocida, pero existen de NA [94], además de inhibidor NMDA.
fármacos que le pueden ayudar. Las expectativas del paciente de- Otros actúan selectivamente sobre la NA: la reboxetina o ben adecuarse en el tiempo según su nivel de afectación [7].
también la nefazodona, antagonista 5HT , que se ha utilizado Siguiendo las recomendaciones del documento de consenso en trastornos por somatización [95]. La mirtazapina se compor- sobre la FM en Cataluña [6], el tratamiento debe basarse en medi- ta como un antagonista del autorreceptor α , así como antago- das rehabilitadoras para corregir la hipertonía muscular y conseguir nista 5HT y 5HT , pero no hay todavía estudios específicos en una relajación que alivie el dolor miotendinoso, soporte psicológi- co, programas educacionales dirigidos a técnicas de afrontamiento Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) reversi- de la enfermedad crónica y fármacos. Son muchísimas las publica- bles no específicos –fenelcina y tranilcipromina– no han de- ciones que hacen referencia a la importancia del ejercicio aeróbico mostrado ser eficaces en pacientes con FM. La moclobemida individualizado para estos pacientes [82,83]. Por último, se están es un IMAO-A selectivo: los resultados son contradictorios en evaluando programas de estimulación nerviosa eléctrica transcutá- nea (TENS) y acupuntura como medidas analgésicas [7].
Ansiolíticos e hipnóticos
En general, las benzodiacepinas, que presentan efectos relajan- FARMACOTERAPIA
tes musculares y cierto efecto analgésico en los modelos anima- Antidepresivos tricíclicos clásicos
les de dolor [98], tienen una eficacia analgésica muy escasa en (amitriptilina, clomipramina y doxepina)
Son la piedra angular actual en la FM. Bloquean la recaptación de Con frecuencia se emplea zopiclona (3-5 mg) y zolpidem 5HT y de NA. Otros mecanismos de acción secundarios son la (5-10 mg), dos hipnóticos que, sin tener efecto analgésico, mejo- inhibición de la recaptación de DA, el bloqueo competitivo de recep- ran las alteraciones del sueño que se presentan en la FM [99-101].
tores NMDA [84] y de los canales iónicos de Na + y Ca2+ asociados.
Puede decirse que las benzodiacepinas provocan un sueño que A estos conocidos efectos hay que añadir el incremento en la función difiere del fisiológico, ya que suprimen las etapas 3 y 4, mientras de los canales de K+ en las células del asta dorsal. Sus reacciones que zopiclona y zolpidem tienden a respetar en mayor medida la adversas proceden precisamente de su inespecificidad de acción: arquitectura fisiológica del mismo.
efecto anticolinérgico, antihistamínico y bloqueador α-adrenérgico.
En pacientes con ansiedad manifiesta o trastorno de angustia Dos metaanálisis sobre estos fármacos, siempre utilizados en puede ser útil asociar alprazolam como ansiolítico-sedante dosis subantidepresivas [85,86], indican que producen un efecto moderadamente beneficioso en la FM, especialmente sobre eldolor, el bienestar general y la calidad del sueño. En este momen- Opiáceos
to, el fármaco de elección es la amitriptilina en dosis únicas entre Reducen la transmisión en el asta dorsal y la liberación de neuro- 10 y 50 mg antes de acostarse [7,87-89]. Sin embargo, muchos transmisores en esa zona. El más interesante es el tramadol, que pacientes no responden y en los casos en los que se produce una ha demostrado eficacia en la FM [103]; combina el efecto opiáceo mejoría, ésta suele ser transitoria.
con la inhibición de la recaptación de monoaminas (5HT y NA),cierta actividad agonista del receptor 5HT y estimulante de la Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
liberación de 5HT, por lo que sería un analgésico en las vías (ISRS), fluoxetina, paroxetina o citalopram
ascendentes y descendentes. Parece ser el más eficaz, en dosis Los cocientes de selectividad 5HT/NA son: fluoxetina, 54:1; pa- entre 100 y 400 mg/día [103]. Otros opiáceos no han demostrado roxetina, 280:1; citalopram, 3.400:1. Por sí mismos, no han de- ser efectivos en la FM. Están en estudio la buprenorfina y el mostrado tener efectos analgésicos [90,91] cuando se adminis- AINE
muestran una curva de dosis-efecto acampanada (la dosis más Su uso aislado no suele ser eficaz en la FM. Se han empleado dosis eficaz resultó ser la de 5 mg/kg). En el protocolo de dosis intra- elevadas de paracetamol (1g cada 8 h), ibuprofeno, naproxeno y venosas de cinco días se han obtenido resultados esperanzadores.
Las reacciones adversas más comunes de este grupo de fármacosson estreñimiento y cefaleas.
Relajantes musculares
La ciclobenzaprina es un fármaco estructuralmente similar a los Antiepilépticos
antidepresivos tricíclicos con efecto relajante muscular. En un Algunas similitudes entre los cuadros de dolor neuropático y las estudio preliminar demostró utilidad en la FM [104], pero otros epilepsias llevaron a la investigación con estos agentes (carbama- posteriores no han demostrado que este fármaco administrado cepina, lamotrigina, fenitoína y gabapentina), que se han evalua- solo tenga efectos beneficiosos [7], aunque sí produce algún be- do en el dolor neuropático [115]. La mayoría de estos agentes neficio cuando se asocia con alprazolam e ibuprofeno.
bloquean canales de Na + o Ca2+ en las células excitables, lo queeleva su potencial de disparo. Además, algunos agentes mimeti- Anestésicos locales
zan las acciones del neurotransmisor inhibidor GABA, el cual se Se ha intentado anestesiar los puntos gatillo con lidocaína en opondría a los efectos de los aminoácidos excitadores (benzodia- casos en los que estaban muy bien localizados [105]; el efecto cepinas, tiagabina, ácido valproico, topiramato).
anestésico persiste durante dos semanas. Este método tiene unas Desde hace tiempo se conoce el potencial analgésico adyu- claras limitaciones, ya que la mayoría de los pacientes con FM vante de ciertos antiepilépticos (el ejemplo más conocido es la poseen, por definición, múltiples puntos gatillo. También se han carbamacepina). Aunque hasta el momento no se ha publicado utilizado infusiones intravenosas de lidocaína, aunque sus reac- ningún estudio en pacientes con FM, el nuevo antiepiléptico ga- ciones adversas pueden ser fatales [106].
bapentina parece tener el potencial más elevado en cuanto almanejo de dolores crónicos [116]. Se trata de un fármaco que Toxina botulínica A y B
bloquea canales de Ca2+ y la liberación de glutamato Ca2+ depen- La inyección local ha demostrado ser eficaz y de acción duradera diente. Un agente parecido, todavía en fase de desarrollo clínico, en ciertas formas de distonía y en el síndrome de dolor miofascial.
Además de bloquear las terminaciones motoras en los músculosen los que se aplica, la toxina botulínica parece capaz de bloquear Calcitonina
la liberación de glutamato y de sustancia P [107]. Se están llevan- Además de su efecto sobre la mineralización ósea, la calcitonina, do a cabo estudios para concretar mejor las dosis y la técnica de a través del CGRP –que está presente en las terminaciones aferen- inyección más apropiada a cada caso [107].
tes en el asta dorsal– posee efectos analgésicos. Algunos estudiosen pacientes con FM no han aportado datos positivos [118].
Pramiprexol
Se trata de un agonista de los receptores de dopamina, especial- S-adenosil-metionina (admetionina)
mente sobre el receptor D , que se ha utilizado como antiparkin- Se trata de un fármaco antiinflamatorio y antidepresivo. Hay dos soniano, con menos efectos adversos que otros (pergolida). Pro- estudios que muestran una ligerísima y no significativa mejoría duce cierto alivio del dolor en estos pacientes, y hay algún estudio en pacientes con FM tratados con 800 mg/día vía oral durante seis en marcha en pacientes con FM [108].
semanas [119] o 600 mg vía intravenosa [120].
Capsaicina
γ-hidroxibutirato (GHB)
Se trata de una sustancia que disminuye la concentración de sus- Se ha llevado a cabo un estudio con este metabolito del GABA tancia P y desensibiliza la membrana neuronal, al inhibir la sín- (que se ha utilizado también como droga). Parece tener cierto tesis y liberación de la SP. Mathias et al [109] han evaluado la efecto en la fatiga y el dolor [121], además de cierta mejoría en los crema de capsaicina al 0,025% en pacientes con FM . A pesar de la sensación de picor y quemazón tras la administración local,algunos pacientes notan una ligera mejoría de la sensibilidad, Antiespásticos: tizanidina
aunque las escalas dolorosas que se han comprobado a más largo Un agonista α -adrenérgico central, reduce la espasticidad mus- plazo no muestran resultados positivos.
cular para aumentar la inhibición presináptica de las motoneuro-nas, y es analgésico en modelos animales de dolor [122]. La Antagonistas de receptores 5HT : ondansetrón, granisetrón
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clonidina, un conocido antihipertensivo, estimulante de autorre- Son antagonistas de receptores en las neuronas en el SNC, en los ceptores α , reduce la activación de las terminales aferentes en el plexos entérico y en el SN periférico, con semivida corta, de 3-4 h, asta dorsal y reduce la liberación de glutamato y sustancia P; o larga, de 7-10 h, como tropisetrón o dolasetrón. Además de su además, los α estimulantes pueden activar las vías serotonérgi- acción antiemética, son también analgésicos [110]. Los primeros cas descendentes, lo que produce antinocicepción [29].
estudios evidenciaron cierta mejoría con granisetrón en la mitad El baclofeno es un agonista GABA antiespástico: no hay de los pacientes con FM [111]. La inyección intramuscular de estudios que evalúen su eficacia en la FM. Otros relajantes mus- granisetrón en el masetero reduce el dolor que induce la 5HT en culares menos potentes, como el carisoprodol, también se han los sujetos sanos; sin embargo, en un grupo de 18 mujeres con FM, probado [123], con escasos resultados.
según criterios ACR, 1 mg en 1 mL de granisetrón en el maseterono se ha podido probar que sea analgésico [47]. El tropisetrón se Corticoides
ha utilizado en dosis de 5-15 mg/día vía oral [112,113] o bien en En algunas fases del tratamiento, sobre todo en pacientes con inyecciones intravenosas de 2 mg/kg/día [114]. Las dosis orales clínica pseudoartrítica o con marcadores inmunológicos alte- rados, se incluyen los corticoides. Algunos estudios demues- Tabla II. Estrategias terapéuticas actuales en la FM según el grado de
tran que la administración de prednisolona en los pacientes con FM no sólo no mejora los síntomas, sino que hace a estos Afección vital leve (mínima interferencia con la función) pacientes más susceptibles a las reacciones adversas [124].
Este estudio es de especial importancia, ya que demuestra que, si el paciente responde a corticoides, el diagnóstico debe re- Hormona del crecimiento (GH)
La eficacia de la administración de GH en pacientes con FM ydéficit de IGF-1 se ha demostrado tras nueve meses en el FIQ y Amitriptilina (10-50 mg/día), paracetamol (1 g/8 h) otras escalas de dolor [125]. Sin embargo, no se recomiendan sus-titutos hormonales a no ser que exista una franca deficiencia [126].
Afección vital moderada (moderada interferencia con la función) Antagonistas de NGF (factor de crecimiento neural)
McMahon et al [127] comprobaron la eficacia de anti-NGF en cultivos neuronales; asimismo, se comprobó su efecto analgésico en animales (en modelos de dolor por estímulos térmicos y quí-micos). No se han realizado estudios en humanos.
5-OH-triptófano
Para los trastornos del sueño: zolpidem (10 mg/día) Es el metabolito del aminoácido esencial L-triptófano, precursor de la 5HT en la síntesis de serotonina. Hay algunos estudios con Si hay trastornos depresivos o ansiedad: fluoxetina, paroxetina resultados prometedores, tras la administración de este precursor en dosis de 300 mg/día vía oral [128,129].
Si hay trastornos de ansiedad: alprazolam (0,75-1,5 mg/día) Melatonina
Se trata de una hormona que sintetiza y libera la glándula pineala partir de triptófano y serotonina. Se emplea en las alteraciones Paracetamol (1 g/8 h), ibuprofeno (400 mg/8 h) del sueño. Existen estudios no controlados con esta sustancia enFM, en la que parece ofrecer posibles beneficios en el sueño y en Afección vital grave (marcada interferencia con la función) el número de puntos sensibles, pero sin efectos en la fatiga o el Programa de tratamiento multidisciplinario: médico + rehabilitador + bienestar general del paciente [130].
Antagonistas del receptor NMDA de glutamato
Como se ha explicado, un probable mecanismo patogénico de la jado resultados diversos [7]. El propio tramadol comparte ciertos FM es la sensibilización y el wind up, una forma de potenciación efectos en este ámbito, así como algunos antiepilépticos.
sináptica perdurable (LTP) en el SNC mediada en parte por ami-noácidos excitadores (AAE) y NO. Muchos antagonistas NMDA En curso
han demostrado ser analgésicos, pero sus reacciones adversas limi- Muchos otros mecanismos de acción de fármacos se están eva- tan su uso [131]. Los fármacos que poseen estos efectos, aunque luando: agonistas α -adrenérgicos, antagonistas CCKB e inhibi- probablemente no sean su principal mecanismo de acción, son los dores de la SP [133], antagonistas de la sintasa de óxido nítrico opiáceos dextrometorfano, metadona, dextroptopoxifeno y ceto- para evitar el fenómeno de wind up, litio, anabolizantes, interfe- bemidona, y otros como ketamina, memantina y amantadina. Pro- rón α, selenio y complementos vitamínicos (se puede observar bablemente la administración con opiáceos pueda, como ocurre en una disminución de los niveles plasmáticos de selenio y magne- los animales, potenciar su acción analgésica. La ketamina, en pa- sio, así como de tiamina, en pacientes con FM, pero la sustitución cientes con FM, en dosis de 0,3 mg/kg, sí tiene efectos analgésicos no logra mejorar la clínica [134]).
claros [132], pero sus efectos adversos desaconsejan, en principio, Como conclusión, en la tabla II aparecen las estrategias terapéu- su uso. Los estudios en humanos con estos compuestos han arro- ticas actuales, según el grupo de trabajo sobre FM en Cataluña [6].
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FIBROMIALGIA: UN RETO TAMBIÉN PARA LA NEUROCIENCIA FIBROMIALGIA: UM DESAFIO TAMBÉM PARA A NEUROCIÊNCIA Resumen. Objetivo. En esta revisión se exponen los aspectos más
Resumo. Objectivo. Nesta revisão expõem-se os aspectos mais ac-
actuales de la fisiopatología y las bases terapéuticas de una enferme- tuais da fisiopatologia e das bases terapêuticas de uma doença, dá dad de la que todavía es más lo que se desconoce que lo que se sabe: qual, contudo, é mais o que se desconhece do que o que se conhece: la fibromialgia. Se trata de un proceso crónico de dolor musculoes- a fibromialgia. Trata-se de um processo crónico de dor músculo- quelético generalizado, acompañado de fatiga crónica, alteraciones esquelética generalizada, acompanhada de fadiga crónica, alte- del sueño y, frecuentemente, alteraciones neuroendocrinas. Desarro- rações do sono e frequentemente alterações neuroendócrinas. Des- llo. La mayoría de las investigaciones sobre la fisiopatología de la envolvimento. A maioria das investigações sobre a fisiopatologia fibromialgia apuntan a algún tipo de alteración de la transmisión da fibromialgia aponta para algum tipo de alteração da transmis- dolorosa en el asta dorsal de la médula. En los procesos de dolor são dolorosa no eixo dorsal da medula. Nos processos de dor cró- crónico se produce un efecto de ‘resonancia’ en la sinapsis del asta nica produz-se um efeito de ‘ressonância’ na sinapse do eixo dor- dorsal, lo que produce alodinia e hiperalgesia. Desde el punto de vista sal, produzindo alodinia e hiperalgesia. Sob o ponto de vista bioquímico, parece ser que tienen una función esencial los receptores bioquímico, parece existir um papel essencial dos receptores do de glutamato y de sustancia P, así como de los principales neurotrans- glutamato e da substância P, assim como dos principais sistemas misores del dolor: serotonina y noradrenalina. En los pacientes con neurotransmissores da dor: serotonina e noradrenalina. Nos doen- fibromialgia se observa, por lo general, una disminución de la activi- tes com fibromialgia observa-se, em geral, uma diminuição da ac- dad de la serotonina y un aumento de la sustancia P. Además de estas tividade da serotonina e um aumento da substância P. Para além alteraciones en la percepción del dolor, la serotonina podría ser res- destas alterações na percepção da dor, a serotonina poderá ser ponsable de las frecuentes alteraciones del sueño, hormonales y neu- responsável pelas frequentes alterações do sono, hormonais e neu- ropsiquiátricas en estos pacientes. Conclusiones. La fibromialgia es, ropsiquiátricas nestes doentes. Conclusões. A fibromialgia consti- hoy por hoy, un reto para la medicina moderna. De hecho, la comu- tui hoje um desafio para a medicina moderna. De facto, a comuni- nidad neurocientífica debe plantearse un abordaje desde la ciencia dade neurocientífica deve considerar uma abordagem desde a ciência básica a la cabecera del enfermo para encontrar herramientas farma- básica até à cabeceira do doente para encontrar ferramentas far- cológicas que alivien este cuadro. Del extenso arsenal terapéutico que macológicas que aliviem este quadro. Do vasto arsenal terapêutico se ha probado hasta el momento en estos pacientes, los antidepresivos que se experimentou até à data nestes doentes, os antidepressivos clásicos, inhibidores de recaptación de serotonina y de noradrenali- clássico, inibidores de recaptação da serotonina e da noradrenali- na, empleados en dosis subantidepresivas, parecen ser los más efica- na, utilizados em doses subantidepressivas, parecem ser os mais ces. [REV NEUROL 2003; 36: 1165-75] eficazes. [REV NEUROL 2003; 36: 1165-75] Palabras clave. Dolor crónico. Dolor neuropático. Fatiga crónica.
Palavras chave. Dor crónica. Dor neuropática. Fadiga crónica. Fi-

Source: http://alkemy.com.ar/downloads/neurobioquimica/Fibromialgia.pdf