Version 7

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

DIFICLIR 200 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 200 mg Fidaxomicin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.
Kapselförmige Tabletten mit weißer bis grauweißer Färbung und der Prägung „FDX” auf der einen
und „200” auf der anderen Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
Anwendungsgebiete

DIFICLIR ist indiziert bei Erwachsenen zur Behandlung von Clostridium-difficile-Infektionen (CDI),
auch bekannt unter der Bezeichnung Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) (siehe
Abschnitt 5.1).
Offizielle Leitlinien zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung
Erwachsene und ältere Menschen (≥65 Jahre)
Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg (eine Tablette) zweimal täglich (einmal alle 12 Stunden) über
10 Tage.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Fidaxomicin bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch
nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. Da die klinischen Daten in dieser
Population begrenzt sind, sollte DIFICLIR bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der
Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. Da die klinischen Daten in dieser
Population begrenzt sind, sollte DIFICLIR bei Patienten mit moderater bis schwerer Beeinträchtigung
der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).
Art der Anwendung
DIFICLIR ist zur oralen Anwendung bestimmt.
DIFICLIR kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3
Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerer Angioödeme berichtet. Wenn eine
schwere allergische Reaktion während der Behandlung mit Dificlir auftritt, soll das Arzneimittel
abgesetzt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
Da nur begrenzte klinische Daten vorliegen, sollte Fidaxomicin bei Patienten mit schwerer
Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion
mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte Fidaxomicin bei Patienten mit pseudomembranöser
Kolitis, fulminanter oder lebensbedrohlicher CDI mit Vorsicht angewendet werden.
Es gibt keine Daten zu Patienten mit begleitender chronisch-entzündlicher Darmerkrankung. Aufgrund
des Risikos einer verstärkten Resorption und des potentiellen Risikos von systemischen
Nebenwirkungen sollte Fidaxomicin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Eine gleichzeitige Gabe von potenten P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol,
Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitte 4.5 und 5.2).
Beschreibung der Patientenpopulation in klinischen Prüfungen
In den beiden klinischen Prüfungen an Patienten mit CDI waren 47,9% (479/999) der Patienten (Per-
protocol-Kollektiv) ≥ 65 Jahre alt und 27,5% (275/999) der Patienten wurden während des
Untersuchungszeitraums gleichzeitig mit weiteren Antibiotika behandelt. 24% der Patienten erfüllten
in der Ausgangslage mindestens eines der folgenden drei Kriterien zur Bewertung des Schweregrads:
Körpertemperatur > 38,5 °C, Leukozytenzahl > 15.000 oder Kreatininkonzentration ≥ 1,5 mg/dl.
Patienten mit fulminanter Kolitis und Patienten mit mehreren CDI-Episoden (definiert als mehr als
eine vorangegangene Episode innerhalb der vergangenen 3 Monate) waren von der Teilnahme an den
Studien ausgeschlossen.

4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Einfluss von P-gp-Inhibitoren auf Fidaxomicin Fidaxomicin ist ein Substrat von P-gp.Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-gp-Inhibitors Ciclosporin A zusammen mit einer Einzeldosis von DIFICLIR bei gesunden Probanden resultierte in einem 4- bzw. 2-fachen Anstieg der Cmax und AUC von Fidaxomicin sowie in einem 9,5- bzw. 4-fachen Anstieg der Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten OP-1118. Da die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition unklar ist, wird eine gleichzeitige Gabe von starken P-gp-Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron nicht empfohlen. Einfluss von Fidaxomicin auf P-gp-Substrate Fidaxomicin ist möglicherweise ein leichter bis moderater Inhibitor von intestinalem P-gp. DIFICLIR (200 mg zweimal täglich) hatte einen geringen, jedoch klinisch nicht relevanten Einfluss auf die Digoxin-Exposition. Allerdings kann ein stärkerer Effekt auf P-gp-Substrate mit geringerer Bioverfügbarkeit und höherer Sensitivität gegenüber intestinaler P-gp-Inhibition wie
Dabigatranetexilat nicht ausgeschlossen werden.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Fidaxomicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug
auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von DIFICLIR während
der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fidaxomicin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Obwohl anzunehmen
ist, dass Fidaxomicin keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, da die systemische
Exposition von Fidaxomicin gering ist, kann ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling nicht
ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu
unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit DIFICLIR verzichtet werden soll / die Behandlung
mit DIFICLIR zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der
Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Untersuchungen an Ratten ergaben, dass Fidaxomicin keine Auswirkungen auf die Fertilität hat (siehe
Abschnitt 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

DIFICLIR hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von DIFICLIR basiert auf Daten von 564 Patienten mit CDI, die im Rahmen von
Phase-3-Studien mit Fidaxomicin behandelt wurden.
Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Erbrechen (1,2%), Übelkeit (2,7%) und
Obstipation (1,2%).
Zusammenfassung der Nebenwirkungen in Tabellenform
enthält die Nebenwirkungen, die unter zweimal täglicher Verabreichung von Fidaxomicin
im Rahmen der Behandlung von C. difficile-Infektionen auftraten, gemeldet für mindestens zwei
Patienten, nach Systemorganklasse.
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100,
<1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht
bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder
Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1: Überblick über Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse
Gelegentlich
Häufigkeit nicht bekannt
Systemorganklasse
Erkrankungen des
Gelegentlich
Häufigkeit nicht bekannt
Systemorganklasse
Erkrankungen des

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Inst. Pharmakovigilanz
Traisengasse 5
AT-1200 WIEN
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website

4.9
Überdosierung

Es wurden keine Fälle von akuter Überdosierung berichtet.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva, Antibiotika, ATC-Code: A07AA12 Wirkmechanismus Fidaxomicin ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Makrozykline. Fidaxomicin ist bakterizid wirksam und hemmt die RNA-Synthese durch die bakterielle RNA-Polymerase. Es beeinflusst die RNA-Polymerase an anderer Stelle als Rifamycine. Die Hemmung der RNA-Polymerase von Clostridien tritt in einer Konzentration ein, die 20-mal niedriger ist als bei dem entsprechenden Enzym von E. coli (1 μM vs. 20 μM). Dies erklärt zum Teil die signifikante Spezifität der Aktivität von Fidaxomicin. Es wurde gezeigt, dass Fidaxomicin die Sporulation von C. difficile in vitro hemmt. PK/PD-Beziehung Fidaxomicin ist ein lokal wirksames Arzneimittel. Als topisches Arzneimittel kann keine systemische PK/PD-Beziehung bestimmt werden, jedoch zeigen in-vitro-Daten, dass Fidaxomicin über eine zeitabhängige bakterizide Aktivität verfügt und dass die Zeit über der MHK der Parameter mit der größtmöglichen Aussagekraft zur klinischen Wirksamkeit ist. Breakpoint-Werte Fidaxomicin ist ein topisch wirksames Arzneimittel, das nicht zur Behandlung systemischer Infektionen angewendet werden kann. Daher ist eine Bestimmung von klinischen Breakpoint-Werten nicht relevant. Der epidemiologische Cut-off-Wert für Fidaxomicin und C. difficile zur Unterscheidung der Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbenen Resistenzeigenschaften liegt bei ≥1,0 mg/l.
Antimikrobielles Wirkspektrum
Fidaxomicin ist ein Antibiotikum mit engem Wirkspektrum und bakterizider Wirkung gegen
C. difficile. Die MHK90 von Fidaxomicin gegenüber C. difficile liegt bei 0,25 mg/l und die MHK90 des
Hauptmetaboliten OP-1118 bei 8 mg/l. Gram-negative Erreger sind intrinsisch nicht gegenüber
Fidaxomicin empfindlich.
Auswirkungen auf die Darmflora
Studien zeigten, dass die Behandlung mit Fidaxomicin keinen Einfluss auf die Bacteroides-
Konzentrationen oder andere wichtige Komponenten der Mikrobiota im Stuhl von CDI-Patienten
hatte.

Resistenzmechanismus
Es sind keine übertragbaren Elemente bekannt, die eine Resistenz gegenüber Fidaxomicin verleihen.
Darüber hinaus wurden keinerlei Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotikaklassen entdeckt,
einschließlich Betalaktame, Makrolide, Metronidazol, Chinolone, Rifampicin und Vancomycin.
Spezifische Mutationen der RNA-Polymerase sind mit einer verminderten Empfindlichkeit für
Fidaxomicin verbunden.
Klinische Wirksamkeit
In den zulassungsentscheidenden klinischen Studien wurde die Rezidivrate in den 30 Tagen nach der
Behandlung als sekundärer Endpunkt untersucht. Die Rezidivrate (einschließlich Rückfälle) war unter
Fidaxomicin signifikant geringer (14,1% versus 26,0% mit einem 95%-KI von [-16,8%; -6,8%]);
allerdings waren diese Studien nicht prospektiv zum Nachweis der Prävention einer Reinfektion mit
einem neuen Stamm angelegt.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat DIFICLIR von der Verpflichtung zur Vorlage von
Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Gruppierungen bei der durch C. difficile
verursachten Enterokolitis zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei
Kindern und Jugendlichen).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Die Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt. Bei gesunden Erwachsenen beträgt die Cmax
nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin etwa 9,88 ng/ml und die AUC0-t 69,5 ng x h/ml mit
einer Tmax von 1,75 Stunden. Bei Patienten mit CDI fallen die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 tendenziell 2- bis 6-mal höher aus als bei gesunden Erwachsenen. Nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin alle 12 Stunden über 10 Tage war eine sehr begrenzte Akkumulation von Fidaxomicin oder OP-1118 im Plasma zu beobachten. Die Cmax von Fidaxomicin und OP-1118 im Plasma fiel nach einer fettreichen Mahlzeit um 22% bzw. 33% niedriger aus als im nüchternen Zustand, allerdings war das Ausmaß der Exposition (AUC0-t) äquivalent. Fidaxomicin und dessen Metabolit OP-1118 sind Substrate von P-gp. In vitro Studien zeigten, dass Fidaxomicin und der Metabolit OP-1118 Inhibitoren, jedoch keine Substrate der Transporter BCPR, MRP2 und OATP2B1 sind. Die klinische Relevanz ist noch nicht bekannt. Verteilung Das Verteilungsvolumen beim Menschen ist aufgrund der sehr begrenzten Resorption von Fidaxomicin nicht bekannt. Biotransformation Aufgrund der geringen systemischen Resorption von Fidaxomicin wurden keine ausführlichen Untersuchungen von Metaboliten im Plasma durchgeführt. Ein Hauptmetabolit, OP-1118, wird durch Hydrolyse des Isobutyrylesters gebildet. In-vitro-Studien zum Metabolismus zeigten, dass die Bildung von OP-1118 nicht von CYP450-Enzymen abhängig ist. Dieser Metabolit zeigt ebenfalls antibiotische Aktivität (siehe Abschnitt 5.1). Fidaxomicin bewirkt in vitro weder eine Induktion noch eine Inhibition von CYP450-Enzymen. Elimination Nach einmaliger Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin wurde der größte Teil der verabreichten Dosis (mehr als 92%) in Form von Fidaxomicin oder seines Metaboliten OP-1118 (66%) im Stuhl nachgewiesen. Die Haupteliminationswege für systemisch verfügbares Fidaxomicin sind nicht beschrieben. Die Elimination über den Urin ist zu vernachlässigen (<1%). Im menschlichen Urin waren nur sehr geringe Konzentrationen an OP-1118 und kein Fidaxomicin nachweisbar. Die Halbwertszeit von Fidaxomicin beträgt etwa 8-10 h. Spezielle Patientenpopulationen Die Plasmaspiegel scheinen bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre alt) erhöht zu sein. Die Spiegel von Fidaxomicin und OP-1118 lagen bei Patienten ≥ 65 Jahre um das zweifache höher verglichen mit Patienten < 65 Jahre. Diese Unterschiede werden als nicht klinisch relevant erachtet. Begrenzte Daten von Patienten mit anamnestisch aktiver chronischer Leberzirrhose im Rahmen der Phase-3-Studien zeigen, dass die Plasmaspiegel von Fidaxomicin und OP-1118 im Vergleich zu nicht-zirrhotischen Patienten im Median etwa um das 2- bis 3-Fache höher liegen. Begrenzten Daten zufolge besteht zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min) hinsichtlich der Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin oder OP-1118 kein
wesentlicher Unterschied.
Begrenzten Daten zufolge haben Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit auf die
Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin oder OP-1118 keinen wesentlichen Einfluss.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität ließen die präklinischen Daten keine besonderen
Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Reproduktions- und Fertilitätsparameter von Ratten, die mit Fidaxomicin-Dosen bis zu
6,3 mg/kg/Tag (i.v.) behandelt wurden, zeigten keine statistisch signifikanten Abweichungen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Vorverkleisterte Stärke
Hydroxypropylcellulose
Butyliertes Hydroxytoluol
Carboxymethylstärke-Natrium
Magnesiumstearat
Umhüllung:
Polyvinylalkohol
Titandioxid
Talkum
Macrogol
Lecithin (Soja)
6.2
Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses

30 ml-HDPE-Flaschen mit induktionsversiegeltem kindergesichertem Kappenverschluss aus
Polypropylen; 20 Filmtabletten/Flasche.
60 ml-HDPE-Flaschen mit induktionsversiegeltem kindergesichertem Kappenverschluss aus
Polypropylen; 60 Filmtabletten/Flasche.
100 x 1 Filmtablette in einzeln perforierten Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen
(10 Filmtabletten je Blisterkarte; 10 Blisterkarten pro Schachtel)
20 x 1 Filmtablette in einzeln perforierten Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen (10 Filmtabletten
je Blisterkarte; 2 Blisterkarten pro Schachtel)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. INHABER DER ZULASSUNG

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/11/733/001-004
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG

05/12/2011

10.
STAND DER INFORMATION
07/2013 Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. ANHANG II
HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST (SIND)
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH
IST (SIND)

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Niederlande
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR
DAS INVERKEHRBRINGEN
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt regelmäßig aktualisierte
Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel 107 c
Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für
Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

•
Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch. Ein aktualisierter RMP ist einzureichen • nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur. • jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung). Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können beide gleichzeitig vorgelegt werden.

Source: http://www.astellas.at/media/cms_page_media/64/EU-1-11-733-001-004_F_FI_Dificlir_201307.pdf