Ecole doctorale des sciences de la vie et de la sante

ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE, SANTE, AGRONOMIE, ENVIRONNEMENT

Laboratoire d'accueil:
Laboratoire de pharmacologie expérimentale et clinique de la douleur Inserm U766 (et CIC Inserm 501)
Directeur du laboratoire :
Professeur Alain Eschalier (U766) (et Professeur Claude Dubray, CIC)

Directeur de thèse :
Docteur Gisèle Pickering,
Maître de Conférences des Universités (Inserm U766), Praticien Hospitalier (CIC Inserm 501), HDR.
Co-Directeur:
NA
Date d'obtention de l'HDR du Directeur de thèse :
4 juillet 2006

Date d'obtention de l'HDR du co-directeur éventuel :
NA
Titre de la thèse :
Rôle préventif des antagonistes NMDA dans le développement de la douleur neuropathique et de ses
conséquences cognitivo-émotionnelles.
Exposé du sujet proposé:
Le récepteur NMDA (N-Méthyl D-Aspartate) est un récepteur membranaire impliqué dans la sensibilisation à
la douleur et dans les processus cognitifs. Trois antagonistes NMDA sont disponibles en clinique pour la
prise en charge de la douleur neuropathique : la kétamine qui peut entraîner des effets indésirables sévères,
la mémantine et le dextrométhorphane. En préclinique, les travaux effectués au sein de notre laboratoire ont
montré que la mémantine, administrée plusieurs jours avant l’induction d’une lésion chirurgicale prévient
totalement le développement de douleur neuropathique, de troubles cognitifs et d’expression médullaire de
protéines impliquées dans la douleur, alors qu’elle n’a pas d’effet lorsqu’elle est administrée après la
chirurgie. Un brevet a été déposé et une étude clinique qui bénéficie d’une promotion du CHU de Clermont-
Ferrand est en cours chez quarante patientes. Le dextrométhorphane et la kétamine ont fait l’objet de
travaux dans la prise en charge de la douleur neuropathique. Ils ont montré être plus efficaces que la
mémantine en post-lésionnel, mais n’ont jamais été administrés de manière prophylactique comme nous
l’avons fait avec la mémantine.
En continuité de ces travaux, ce projet vise à évaluer, en préclinique, l’effet du dextrométhorphane et de la
kétamine avant et après une lésion chirurgicale, sur 1) l’amélioration des symptômes douloureux (allodynie,
hyperalgésie) par l’utilisation de tests comportementaux de nociception, 2) les processus cognitifs (mémoire
spatiale, Y maze) et émotionnels (open-field, elevated plus maze, test d’anhédonie), 3) les événements
moléculaires et cellulaires associés au niveau spinal et/ou supra-spinal, tels que la régulation traductionnelle
et/ou post-traductionnelle des différentes sous-unités du récepteur NMDA, l’activation de différentes voies de
signalisation et leur localisation cellulaire, par des techniques de biochimie, biologie moléculaire et cellulaire
(qPCR, immunoprécipitation, western-blot, activité enzymatique) et des techniques
d’imagerie (immunohistochimie). Cet axe préclinique sera complété par une étude clinique chez des patients
souffrant de douleur neuropathique persistante et rebelle, avec un suivi de la douleur et de l’état
cognitivo/émotionnel après administration de kétamine, de dextrométorphane, de mémantine ou de placebo.
Cette étude se fera en collaboration avec 9 Centres d’Evaluation et de Traitement de la Douleur français, et
a reçu un financement (hors personnel) comme Projet Hospitalier de Recherche Clinique régional.
Ce projet translationnel permettra d’enrichir nos connaissances sur la prévention de la douleur
neuropathique dont les traitements antalgiques efficaces sont encore trop peu nombreux. Il permettra de
comparer et de positionner les antagonistes NMDA dans la prévention de la douleur neuropathique, et de
mieux cerner les processus comportementaux, cognitifs et surtout moléculaires du développement
physiopathologique de la douleur neuropathique.



Liste des 8 meilleures publications du Directeur de thèse de 2007 à 2011.
1 - Pickering G, Schneider E, Papet I, Pujos-Guillot E, Pereira B, Simen E, Dubray C, Schoeffler P.
Acetaminophen metabolism after major surgery: a bigger challenge when aging. Clin Pharm Ther 2011.
(IF:6,8).
2 - Zhao L, Pickering G. Paracetamol metabolism and related genetic differences. Feb;43(1):41-52. (IF: 5.2).
3 - Pujos-Guillot E, Pickering G, Lyan B, Ducheix G, Brandolini M, Glomot F, Dardevet D, Dubray C, Papet I.
Therapeutic paracetamol treatment in older persons induces dietary and metabolic modifications related to
sulfur amino acids. Age 2011 Feb 22 (IF 6.28).
4 - , , , gnesium treatment in patients with neuropathic pain: a randomized clinic(IF:1,21).
5 - Rat P, Jouve E, Pickering G, Donnarel L, Nguyen L, Michel M, Capriz-Ribière F, Lefebvre-Chapiro S,
Gauquelin F , Bonin-Guillaume S.Validation of an acute pain-behavior scale for older persons with inability to
communicate verbally: Algoplus® Eur J Pain 2011; 15 198.e1–198.e10 (IF:3,82).
6 - , , , , , , , ability study in five
languages of the translation of the pain behavioural scale Dolo010, 14; 5:545 (IF:3,82).
7 - , , ophen reinforces descending
inhibitory pain pathways. (1):47(IF:6,8).
8 - , , Pain in demen 2009
Oct;145(3):276-8 (IF :5.371).

Liste des 8 meilleures publications du Co-Directeur éventuel de 2007 à 2011
NA
Liste des thèses dirigées ou co-dirigées par le Directeur de thèse de 2007 à 2011
Véronique Morel, en cours, Bourse de l’école doctorale, Allocation Ministérielle Clermont-Ferrand
01/10/2010 au 01/10/2013. "Impact de la mémantine sur la douleur neuropathique".

Liste des thèses dirigées ou co-dirigées par le co-directeur éventuel de 2007 à 2011
NA
Liste des publications issues de la thèse des étudiants mentionnés ci-dessus (encadrés par
Directeur et co-directeur éventuel).

Article original : Morel V, Daulhac L, Etienne M, Wattiez AS, Dupuis A, Anne-Marie Privat, Chalus M,
Eschalier A, Pickering G. Memantine, N-Methyl-D-Aspartate receptor antagonist, a promising preventive
drug in a rat model of neuropathic pain. En cours de soumission, JCI, 2012.
Revue: Morel V, Pickering G. NMDA receptor : at the heart of the matter : Douleur et Analgésie, soumis,
2012.
Posters et communications orales de Morel et al.
1 - La mémantine, antagoniste du récepteur NMDA (N-Méthyl-D-Aspartate), un composé prometteur dans
l’amélioration des douleurs neuropathiques. 11ème Congrès de la Société Française de la Douleur, novembre
2011, Paris.
2 - Mémantine et douleur neuropathique . réseau Inserm Douleur, 23 mars 2012, Clermont-Ferrand.
3 - Memantine, a promising drug in preclinical neuropathic pain development. 7ème congrès Société de
Pharmacoloie et Thérapeutique, P2T avril 2012, Dijon.
4 - Memantine, NMDAR antagonist, a promising preventive drug in preclinical neuropathic pain development.
InternationalAssociation for theStudy of Pain août 2012, Milan, Italie
Dépôt de brevet : Déclaration d’invention déposée en juillet 2011 à Auvergne Valorisation.
"Prévention du développement de douleur neuropathique post-chirurgicale par l’administration
prophylactique puis post-opératoire de mémantine".


Devenir des anciens étudiants mentionnés ci-dessus
NA
Contrats obtenus pendant la période 2007-2011
Contrats financés à la suite d'un appel d'offres et d'une sélection par un comité scientifique national ou
international
1 - Antagonistes NMDA en relais de la kétamine dans la douleur neuropathique.
Projet Hospitalier de recherche clinique, PHRC 2011. 2012 à 2015. Investigateur principal et coordonnateur
de 7 équipes- 110.000 €. portant sur le thème proposé.

2- Contrat européen : Nomination par le Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche :
Représentante française Permanente de la France auprès des Communautés Européennes. Comité de
Gestion au sein de COST European Cooperation in Science and Technology
Action TD1005: Pain Assessment in Patients with Impaired Cognition, especially Dementia. Projet incluant 9
pays de la Communauté Européenne (2011-2015). Responsable du groupe de travail portant sur l’évaluation
expérimentale (WG4). portant sur le thème proposé

3 - Dépôt de PHRC national 2012 : Efficacité de la kétamine, antagoniste NMDA, en perfusion dans la prise
en charge de la douleur chronique (2012-2016) Investigateur principal et coordonnateur de 30 équipes –
598 000 €. portant sur le thème proposé .
4 -Paracétamol et pharmacogénétique chez le sujet volontaire sain (Institut Upsa de la Douleur, 2011-2013)
Investigateur principal et coordonnateur 30 000 €
5 -Visualisation de l’effet antalgique central du paracétamol en IRM fonctionnelle. PHRC 2011 (2012-2014)
Investigateur principal et coordonnateur 15 000 €.

Fiche SIREDO

U766 Laboratoire de Pharmacologie expérimentale et clinique de la douleur Clermont Université
(A.Eschalier)
Directeur de thèse : Gisèle PICKERING (MCU/PH,HDR)

Rôle préventif des antagonistes NMDA dans le développement de la douleur neuropathique et de ses
conséquences cognitivo-émotionnelles.
La douleur chronique est un problème de santé publique et sa prise en charge est difficile. Parmi les
antagonistes du récepteur N-Méthyl D-Aspartate (NMDAr) pour la prise en charge de la douleur
neuropathique, nous avons montré un effet préventif de la mémantine chez l’animal et souhaitons
prolonger ces travaux en préclinique et en clinique avec le dextrométhorphane et la kétamine, les
deux autres antagonistes NMDA disponibles en clinique. Ce projet translationnel vise à évaluer,
chez l’animal et chez le patient, l’effet du dextrométhorphane et de la kétamine administrés avant et
après une lésion chirurgicale, sur l’amélioration des symptômes douloureux et sur les processus
cognitifs et émotionnels. Il sera complété en préclinique par l’étude des événements moléculaires et
cellulaires associés (régulation traductionnelle, post-traductionnelle, activation des voies de
signalisation). Ce projet permettra de mieux cerner les processus comportementaux, cognitifs et
moléculaires du développement physiopathologique, et surtout de la prévention de la douleur
neuropathique, en administrant des molécules utilisées empiriquement dans la douleur persistante et
rebelle.
Pickering et al.
Oral magnesium treatment in patients with neuropathic pain: a randomized clinical trial. 2011
(2):28-35.
Herpes Zoster, postherpetic neuralgia and quality of life. Pain practice, 2011;11:397-402
Role of spinal NMDA receptors, protein kinase C and nitric oxide synthase in the hyperalgesia induced by
magnesium deficiency in rats. Nov;134(6):1227-36.

Source: http://edsvs.univ-bpclermont.fr/wp-content/uploads/2011/04/UMR-INSERM-1107-R%C3%B4le-pr%C3%A9ventif-des-antagonistes-NMDA-dans-le-d%C3%A9veloppement-de-la-douleur-neuropathique-et-de-ses-cons%C3%A9quences-cognitivo-%C3%A9motionnelles..pdf