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MALATTIA PARODONTALE dall’aggressione batteria alla risposta dell’ospite di Andrea Pilloni Professore Associato di Parodontologia presso l’Università la Sapienza di Roma (supplemento alla Rivista Doctor OS del settembre 2007) EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO Prevalenza Il 90% della popolazione soffre di qualche forma di malattia delle gengive, con il 54%degli adulti che presentano tasche parodontali ; fra questi il 43% mostra perdita di attacco. Oltre il 20% della popolazione adulta soffre di parodontite grave. La parodontite è la causa principale di perdita di denti nel ’adulto ed è più comune negli individui di oltre 35 anni di età. Purtroppo , in molti casi la parodontite non viene diagnosticata a causa della sua natura episodica e asintomatica. Parzialmente a causa dell’invecchiamento della popolazione , tuttavia, le cure parodontali sono aumentate negli ultimi 15 anni , al di là del e visite periodiche e delle pratiche di profilassi , e continueranno ad aumentare visto che la popolazione degli ultrasessantacinquenni aumenta ad un tasso di circa il 5% l’anno. Fattori a rischio È noto che alcune condizioni o abitudini , modificabili o meno , costituiscono importanti fattori di rischio per la malattia parodontale. Il fumo , ad esempio, aumenta il rischio da 2,5 a 7,3 volte e la risposta alle terapie è minore nei fumatori , dato che, oltre a promuovere la crescita dei patogeni , incide sulla risposta dell’ospite e , in particolare , sulla regolazione proteolitica. Altre abitudini potenzialmente rischiose vanno dalla dieta allo stress, all’assunzione di particolari farmaci(fenitoina, ciclosporine, nifedipina), al bruxismo , al livello di igiene orale e, più in generale, al livello socio-economico. Fra le malattie e i disordini sistematici che costituiscono fattori di rischio citiamo il diabete, l’osteoporosi, l’artrite reumatoide, i disordini genetici, i disordini ematici e l’HiV. Va anche ricordato che l’incidenza della malattia parodontale aumenta con l’età e che, sebbene la patologia sia piu frequente negli uomini rispetto alle donne, lo stato di gravidanza rappresenta un discreto fattore di rischio. La parodontite come fattore di rischio La parodontite costituisce essa stessa un fattore di rischio per altre condizioni e patologie. I pazienti affetti da parodontite presentano un rischio maggiore di malattie cardiovascolari, aterosclerotiche e diabete di tipo 2. le donne malate di parodontite corrono inoltre un piu alto rischio di parto prematuro e di partorire neonati di peso inferiore alla media. EZIOLOGIA DELLA PARODONTITE DELL’ADULTO Affinché si sviluppi la parodontite dell’adulto sono necessari due fattori : la presenza di batteri patogeni ed un ospite suscettibile. Il ruolo dei batteri La malattia parodontale inizia con la presenza di batteri patogeni nel solcogengivale. Questi patogeni sono organizzati in colonie nella placca sopra e sottogengivale che può essere rimossa solo in maniera meccanica (ad esempio con uno spazzolino), i principali batteri associati alla malattia parodontale sono patogeni Gram-negativi. Alcune delle specie comunemente presenti nella malattia parodontale sono: ∗ Porphyromonas gingivalis, associato alla parodontite dell’adulto ∗ Aggregati bacter , associato alla parodontite giovanile localizzata o generalizzata e alla parodontite aggressiva. Benché la loro presenza sia necessaria per lo sviluppo della malattia parodontale, i batteri da soli non sono sufficienti. Essi non causano direttamente la perdita di attacco che si manifesta nella parodontite dell’adulto. Piuttosto , i batteri patogeni presenti nel solco gengivale provocano una risposta difensiva locale nell’organismo che può , alla fine del processo, distruggere il parodonto. I batteri rilasciano una varietà di sostanze nei tessuti circostanti , la maggior parte delle quali è conosciuta come endotossine, che agiscono come antigeni stimolando determinate cellule dell’organismo ad organizzare una difesa contro di esse. È importante considerare che né i batteri né le endotossine danneggiano tessuti parodontali , la qualità di collagenasi, un enzima che può distruggere il collagene necessario a mantenere l’integrità dei tessuti parodontali, la qualità di collagenasi da essi rilasciata è ininfluente e non contribuisce in alcun modo al collasso dei tessuti. Ciò è ampiamente provato da studi scientifici. Risposta
TRATTAMENTO , LA COMPONENTE BATTERICA IL piano di t attam
Un corretto piano di trattamento prevede le fasi seguenti
Interventi di emergenza:

Estrazione degli elementi con prognosi sfavorevoli;
→ Verifica delle condizioni dei denti; → Verifica della condizione dei tessuti di supporto ∗ Informazione ed educazione del paziente;
Scaling e root planning;
→ Indicato nelle parodontiti moderate e gravi; → Per rimuovere il tartaro sottogengivale; → Per levigare la superficie radicolare; → Viene normalmente trattato un quadrante per seduta → La ricolonizzazione batterica interviene dopo 1-3 mesi; → Va dunque ripetuto almeno ogni tre mesi; ∗ Controllo occlusale
→ L’evidenza dell’effetto avverso delle forze occlusali è limitata; → Bite plane;
Verifica
→ Rivalutazione del trattamento e della risposta → Determinazione della continuazione del piano di trattamento; ∗ Chirurgia
→ Indicata in caso di risposta inadeguata alla scaling e root planing; → Per arrestare la progressione della malattia e prevenirne la recidiva; → Per indurre la rigenerazione dei tessuti; ∗ Mantenimento
→ Scaling e root planino ogni tre mesi; → Pratiche di igiene orale domiciliare; Gli obiettivi della terapia causale meccanica possono essere così schematizzati; ∗ Arrestare la progressione della malattia; La terapia causale meccanica comprende procedure per la rimozione della placca batterica e del tartaro dalle superfici dentali sopragengivali e sottogengivali (detartrasi sopra e sottogengivale) e per rendere lisce le superfici radicolari (levigatura radicolare). Queste procedure possono essere condotte mediante l’uso di strumenti differenti: manuali, meccanici (sonici o ultrasonici) rotanti e a movimento alternato. La detartrasi sopragengivale La strategia di approccio piu comune per la terapia di pazienti affetti da malattia parodontale prevede inizialmente la rimozione dei depositi di placca tartaro sopragengivale e dei restauri debordanti, per facilitare la successiva levigatura radicolare. La detartrasi può essere condotta efficacemente sia con strumenti manuali (scalers curettes), che meccanici (sonici , e ultrasonici) e deve essere completata con la lucidatura delle superfici. La detartrasi può richiedere una o più sedute e deve essere accompagnata da adeguata istruzione e motivazione del paziente all’uso degli strumenti per l’igiene orale domiciliare La detartrasi e levigature radicolare sottogengivale Questa procedura viene generalmente eseguita con l’ausilio di anestesia locale. L’obiettivo primario p di asportare depositi duri e molli dalle superfici radicolari, lasciando queste ultime pulite e lisce per favorire la guarigione dei tessuti parodontali. Detartrasi e levigature radicolare vanno pianificate in un numero variabile di sedute, secondo la gravità della parodontite e l’esperienza dell’operatore. Sono comunque necessarie mediamente da 2 a 6 ore per rimuovere gli agenti causali e i fattorini ritenzione. I risultati attesi I risultati attesi dopo detartrasi sopragengivale e detartrasi e/o levigatura radicolare sottogengivale, in pazienti che adottano misure di igiene orale domiciliare appropriate, sono: ∗ Riduzione dei segni clinici dell’infiammazione gengivale (rossore, gonfiore, e segni associati); ∗ Marcata riduzione dei siti che sanguinano al sondaggio ; ∗ Riduzione della profondità di sondaggio con incremento del a recessione gengivale e lieve guadagno di attacco clinico. Tale effetto sarà più marcato nelle tasche più profonde, nei siti con profondità iniziale di 3 mm o meno è possibile osservare lievi perdite di attacco. Con particolare riferimento alla riduzione di sanguinamento al sondaggio, va detto che
può essere considerato un segnale di guarigione ma, contrariamente a quanto si pensa
comunemente , non può essere considerato un indicatore affidabile della parodontite
attiva.
In uno studio durato 3 anni , su 71 siti osservati in 31 pazienti , i ricercatori hanno
definito il sanguinamento a sondaggio un segnale affidabile di perdita di attacco solo
nel 53% dei casi.
I dentisti ed i parodontologi si trovano di fronte ad una sfida formidabile. Sebbene
scaling e root planino (detartrasi e levigatura radicolare) costituiscono il trattamento
standard per la parodontite, non sempre è possibile eliminare completamente la placca
e il tartaro.
In mancanza di visione diretta, , la rimozione di placca e tartaro è molto difficile ed
anche negli interventi a cielo aperto la profondità delle tasche e l’anatomia e
conformazione delle radici rendono l’operazione particolarmente complessa. L’efficacia
del trattamento dipende in gran parte dall’abilità dell’operatore e dal tempo dedicato.
Anche altri fattori rendono difficile il controllo della progressione del a parodontite
dell’adulto : igiene orale insufficiente , risposta particolarmente aggressiva dell’ospite
natura sito-specifica della patologia , tutto concorre complicare in quadro. Non è
possibile prevedere quali saranno i siti che verranno aggrediti dalla malattia e in quale
momento. La terapia meccanica ripetuta presenta peraltro effetti collaterali quali
perdita di tessuto duro, recessione gengivale , aumento del rischio di carie radicolare e
ascessi parodontali. La terapia meccanica estesa per lungo tempo è inoltre poco
gradita ai pazienti.
LA RISPOSTA DELL’OSPITE
Il termine “risposta dell’ospite” si offre a diverse accezioni interpretative , alle quali
contribuisce una incompleta considerazione del processo di collasso dei tessuti
parodontali. Convinzioni quali “i batteri causano il collasso dei tessuti parodontali e la “
risposta dell’ospite aiuta il corpo ad eliminare i batteri”oppure “i batteri causano
un’infiammazione e l’entità/attività dei mediatori infiammatori determina il grado di
collasso dei tessuti parodontali” partono dal presupposto che i batteri, oppure i
mediatori cellulari (in particolare le prostaglandine), siano i principali , quando non gli
unici, responsabili della perdita dei tessuti parodontali.
Al contrario, il riassorbimento dei tessuti parodontali (gengiva, legamento, cemento,
osso) è provocato dagli enzimi in particolare dalle collagenasi, la cui attività viene
incrementata in misura abnorme dalla risposta infiammatoria dell’ ospite a fronte
dell’attacco batterico.
Vediamo di seguito la componente di collagene stimata per i vari tessuti parodontali:
Gengiva 60%
Osso alveolare 21%
Legamento 70-80%
Cemento 21%
Non tragga in inganna la bassa percentuale di collagene stimata nell’osso alveolare. Il
riassorbimento dell’osso è causato dagli osteoclasti , anch’essi prodotti in misura
abnormi dai mediatori cellulari, in questo caso le prostaglandine (PGE) , a seguito del
processo infiammatorio.
La risposta immunitaria dell’ospite genera una complessa cascata di azioni e reazioni
biochimiche e cellulari realizzate per proteggere l’organismo dagli “invasori”.
L’intensità di tale risposta dipende da molteplici fattori , compresa la virulenza dei
batteri e la suscettibilità del paziente. Fra le endotossine più virulente, che inducono
una risposta estremamente forte da parte dell’ospite, si annoverano i lipopolisaccaridi
che provengono dalle pareti cellulari dei batteri gram-negativi.
Essendo la risposta dell’ospite estremamente complessa, limitiamo la nostra
discussione agli aspetti che sono rilevanti nel collasso dei tessuti parodontali.
Quando il corpo rileva la presenza di endotossine batteriche , le cellule residenti del
parodonto reagiscono rilasciando messaggeri chimici, i quali attivano alcune cellule
residenti e reclutano da altri distretti le cellule adatte a combattere l’infezione per farle
affluire nel parodonto e stimolare un’infiammazione locale: il tutto nel tentativo di
distruggere o indebolire i batteri. Durante l’infiammazione il flusso del fluido gengivale
crevicolare aumenta , così come l’irrorazione sanguigna ai siti infetti, il che facilita la
migrazione delle cellule infiltranti verso i tessuti parodontali affetti con lo scopo di
combattere l’infezione. In breve tempo le cellule residenti e quelle infiltrate iniziano a
produrre una serie di sostanze chimiche biologicamente potenti, note come mediatori
cellulari, che agiscono da comunicatori intercellulari per accelerare il processo
infiammatorio . Essi possono essere divisi in due grandi categorie: citochine e
prostaglandine. Nella tabella 1 sono elencati i tipi di cellule e di sostanze biochimiche
che giocano un ruolo nello sviluppo della parodontite , comprese le cellule residenti, le
cellule infiltrate ed i mediatori cellulari.
Il ruolo dei mediatori cellulari nel processo di infiammazione e distribuzione dei tessuti
interviene precocemente nella cascata di eventi che costituiscono la risposta dell’ospite.
Le prostaglandine (specificamente le PGE) stimolano alcune cellule residenti (dette
osteoclasti) a dissolvere, o riassorbire, l’osso alveolare.
Le citochine stimolano altre cellule a produrre o rilasciare enzimi proteolitici noti come
metalloproteinasi della matrice. Questi enzimi alla fine causano il collasso dell’epitelio
giunzionale, del legamento parodontale e dei tessuti gengivali.
TIPO NOME (TAB.1)

Cellule parodontali residenti Fibroblasti
Cellule epiteliali
Osteoblasti
Osteoclasti
Monoliti
Cellule parodontali infiltrate Polimorfonucleati o neutrofili
Macrofagi
Linfociti
Plasmacellule
Mediatori cellulari Citochine
Interleuchine (IL-4,6)
Fattore di necrosi tumorale (TNF)
Fattori di crescita
Prostaglandine (PGE)
Lo sviluppo della parodontite dell’adulto , e dei suoi segni clinici, può allora essere
riassunto nel modo seguente.

Si instaurano depositi di batteri organizzati in un biofilm La presenza di endotossine batteriche provoca la risposta dell’organismo attraverso una cascata di eventi cellulari che risultano in un aumentata attività di osteoclasti ed enzimi (MMP)  Gli osteoclasti sono direttamente responsabili del riassorbimento dell’osso Sono la causa diretta del degrado del collagene nei tessuti parodontali. cliniche del riassorbimento dell’osso alveolare e del degrado del collagene sono: recessione gengivale, formazione di tasche, perdita di attacco e, infine, mobilità e perdita del dente. GLI OSTEOCLASTI Nell’osso alveolare sano si mantiene un continuo e delicato equilibrio fra riassorbimento e rimodellamento. Ciò consente all’organismo di eliminare esso stesso porzioni di osso (usurate” e di sostituire con osso nuovo, sano e forte. Nella malattia parodontale il processo infiammatorio produce una catena di eventi nota come “cascata dell’acido arachidonico”. Tale processo forma una batteria di mediatori cellulari che comprende le prostaglandine. Queste ultime , a loro volta, stimolano gli osteoclasti e disturbano il delicato equilibrio di rimodellamento dell’osso in favore del suo riassorbimento. Gli studi dimostrano che i pazienti affetti da malattia parodontale evidenziano elevati livelli di PGE nei tessuti gengivali, e che alti livelli di PGE nel fluido crevicolare gengivale e nei tessuti gengivali appaiono correlati a malattia parodontale attiva. L’aumentata attività osteoclastica causa la perdita dell’osso alveolare e può provocare la mobilità del dente e la sua perdita, entrambe caratteristiche della malattia parodontale LE MATALLOPROTEINASI DELLA MATRICE Le metalloproteinasi della matrice (MMP) sono enzimi proteolitici zinco-dipendenti. Le MMP sono le principali responsabili del degrado della matrice extracellulare in varie condizioni patologiche e catalizzano il collasso delle proteine presenti sulla membrana plasmatici cellulare o all’interno della matrice extracellulare, quali collagene , gelatina, proteoglicani, fibronectina, laminino ed elastina. Le MMP giocano un ruolo fondamentale nella parodontite e sono prodotte da fibroblasti, cheratinociti, macrofagi, polimorfonucleati (neutrofili) e cellule endoteliali, tutti residenti nei tessuti parodontali umani. Nel parodonto sano, le MMP sono prodotte principalmente dai fibroblasti (MMP-1 o collagenasi – 1) e partecipano al rimodellamento del tessuto connettivo. Nella malattia parodontale, i mediatori proinfiammatori, interleuchina 1 e (IL - 1 e ) e fattori di necrosi tumorale (TNF - ) innalzano la trascrizione dei geni della MMP e contribuiscono al progresso della malattia stessa. L’attività delle MMP è regolata da inibitori specifici (TIMP), prodotti da vari tipi di cellule (fibroblasti, cheratinociti, macrofagi e cellule endoteliali largamente distribuiti nei tessuti e nei fluidi corporali) e da - macroglobuline, che formano complessi con le MMP attive e , in alcuni casi, con precursori latenti delle MMP. Mentre nei tessuti sani, il ricambio del collagene costituisce un evento intracellulare controllato , nei tessuti parodontali infiammati l’equilibrio fra MMP e TIMP risulta disturbato in conseguenza di alterazioni patologiche nei tipi di MMP presenti e nella loro quantità . tale variato equilibrio porta al collasso del collagene extracellulare con conseguente distruzione dei tessuti parodontali. Tutte le più importanti cellule del parodonto producono ha combinazione unica di MMP , se opportunamente stimolate e l’attività delle MMP risulta dunque alterata nei tessuti infiammati. Si pensi ad esempio ,
all’aumentata secrezione di MMP – 8 (collagenasi derivata da neutrofili, collagenasi -2)
e di MMP – 9 (gelatinosi derivata da neutrofili, gelatinosi – B) da parte di
polimorfonucleati (PMN) infiltrati, cellule di difesa primaria.
I PMN evolutisi al fine di rispondere in maniera rapida agli stimoli esterni, sono
superiori a tutti gli altri tipi di cellule nel rilasciarla rapidamente grandi quantità di
enzimi deostruenti.
La relazione dell’ospite all’aggressione dei batteri e dei loro prodotti provoca, fra l’altro,
il coinvolgimento di PMN che migrano dai capillari attraverso i tessuti gengivali e fino al
solco o alla tasca parodontale, e che rilasciano MMP per facilitarsi il passaggio
attraverso il tessuto connettivo.
È noto che le MMP (in particolare MMP – 8 e MMP-9) predominanti nel fluido
crevicolare in pazienti affetti da malattia parodontale sono prodotte da PMN.
Queste MMP sono particolarmente efficaci nel degradare il collagene di tipo 1, che
costituisce il collagene predominante nella gengiva e nel PDL. In letteratura è stato
dimostrato un marcato aumento di MMP-13 (collagenasi 3 ) nelle cellule epiteliali basali
in sezioni gengivali prelevate da soggetti affetti da parodontite cronica. Dunque, le
MMP dominanti nei tessuti parodontali infiammati sono derivate dai PMN (MMP-8 e
MMP-9) e dall’osso (MMP-13) piuttosto che dai fibroblasti (MMP-1) ed i loro livelli
aumentano in relazione alla gravità della malattia parodontale e diminuiscono
successivamente a terapia.
L’importanza del rilascio eccessivo di MMP durante la risposta infiammatoria diventa
chiara quando si considera la composizione delle strutture gengivali e parodontali.
(tab.2) un ulteriore effetto di un aumento di attività delle MMP risulta esprimersi anche
in un facilitato riassorbimento osseo a causa del degrado degli osteoidi non
mineralizzati e della matrice di collagene che residua dopo la demineralizzazione
dell’osso prodotta degli osteoclasti. Quindi, i segni clinici della malattia parodontale
(dalla formazione di tasche fino alla perdita del dente) sono principalmente imputabili
al collasso del collagene causato dalle MMP e dal riassorbimento osseo mediato dagli
osteoclasti e accelerato da citochine quali l’IL-1β.
Enzima Sorgente cellulare primaria Descrizione
(TAB.2)

MMP-8 leucociti polimorfonucleati Collagenasi, MMP
dominante nel fluido
crevicolare nella parodontite
MMP-9 Polimorfonucleati Gelatinasi, anch’essa dominate
nel fluido crevicolare
MMP-13 Osso ed epitelio Collagenasi, MMP dominante nei
tessuti gengivali malati.
Mediatore della perdita
patologica dell’osso.
Tab. 3 Percentuale di collagene nelle strutture parodontali di supporto.
Struttura % stimata collagene

Gengiva 60

Legamento parodontale
70/80
Cemento
Fase organica e minerale 21
Matrice organica 90
Osso alveolare
Fase organica e minerale 21
Matrice organica 90
LA TERAPIA DI MODULAZIONE DELL’OSPITE: TRATTAMENTO DELLA COMPONENTE
ENZIMATICA.
∗ La terapia di modulazione dell’ospite comprende la riduzione delle componenti
distruttive della risposta dell’ospite nella parodontite in modo che sia limitato il collasso del parodonto e venga migliorata la guarigione della lesione, ad esempio sopprimendo gli enzimi dannosi (collagenasi). ∗ L’obiettivo è di migliorare le terapie tradizionali e renderle più predicabili, in modo che si riduca la perdita di tessuti e che il parodonto si stabilizzi. La tetracicline Le tetracicline sono una ben nota famiglia di antibiotici che, a dosaggio relativamente alto, inibiscono la sintesi proteica di batteri che causano molte malattie infettive come la polmonite, la clamidia e le infezioni delle vie urinarie. La doxiciclina, in particolare è indicata nel trattamento di molte malattie infettive al tipico dosaggio di 200 mg per il primo giorno (100mg due volte al giorno) seguito da un dosaggio di mantenimento di 100 mg/die (50mg 2 volte al giorno) per 1-4 settimane. In odontoiatria le tetracicline sono conosciute perché vengono spesso utilizzate come terapia antimicrobica nella malattia parodontale. I clinici sono tutta via sempre piu preoccupati a causa dell’utilizzo sempre più diffuso delle tetracicline a dosaggio antibiotico che ha portato ad un notevole aumento della resistenza batterica. La doxiciclina con inibitore delle MMP Nei primi anni 80 , i ricercatori della Facoltà di odontoiatria della State University di New York che conducevano studi animali scoprirono che le tetracicline possono inibire certi enzimi comprese le collagenasi indipendentemente dalla loro attività antibiotica. Le MMP risultavano elevate durante la risposta infiammatoria tipica in caso di parodontite dell’adulto. Ulteriori studi su animali portarono presto i ricercatori a concentrare semisintetica. Sulla base delle evidenze precliniche i ricercatori furono il grado di ottenere l’approvazione della FDA americana per passare alla fase di ricerca successiva: la sperimentazione sull’uomo. Ecco la cronologia. ∗ 1983 – le tetracicline possono inibire le collagenasi e il degrado del collagene nella gengiva e nella pelle indipendentemente dalle proprietà antimicrobiche del farmaco. ∗ 1984 – tre diverse tetracicline possono inibire il riassorbimento osseo in culture organiche stimolate da PTH, PGE, o endotossine batteriche. ∗ 1985 – le più recenti tetracicline semisintetiche (ad es.: doxiciclina e minociclina) sono più efficaci dalle altre tetracicline nel ridurre la collagenasi nel fluido gengivale crevicolare. ∗ 1987 – la prima tetraciclina non antimicrobica chimicamente modificata viene descritta e si rivela efficace in vivo e in vitro nella riduzione della attività delle collagenasi nei tessuti orali ed extraorali. ∗ 1989 – si dimostra che la doxiciclina è la tetraciclina commercialmente disponibile più potente nell’inibizione dell’attività delle collagenasi. ∗ 1990 – la doxiciclina a dosaggio subantimicrobico riduce l’attività delle collagenasi nei tessuti gengivali escissi e nel fluido gengivale crevicolare negli umani con parodontite dell’adulto. ∗ 1992 – le tetraciclina hanno un effetto proanabolico sul collagene osseo. La doxiciclina a basso dosaggio mostra effetti clinici positivi nei pazienti con parodontite dell’adulto. 1992 – le tetracicline hanno effetto parabolico sul collagene dell’osso. La doxiciclina a basso dosaggio ha effetti clinici positivi nei pazienti con parodontite dell’adulto. ∗ 1993 – le tetracicline a dosaggio non antimicrobico possono inibire le MMP ∗ 1994 – le tetracicline a dosaggio non antimicrobico possono inibire il riassorbimento osseo sopprimendo le MMP8 derivate dagli osteoblasti e dagli osteoclasti. Le tetracicline inibiscono diverse MMP e la perdita di osso alveolare indipendentemente dalle loro proprietà antimicrobiche. ∗ 1995 – non esiste evidenza di resistenza batterica dopo la somministrazione giornaliera per 12 mesi di doxiciclina a dosaggio subantimicrobico. ∗ 1996 – la doxiciclina in dosi da 10 a 40 mg /die non esercita effetti antimicrobici ∗ 1997 – la doxiciclina a dosaggio subantimicrobico può migliorare gli indici clinici nei pazienti con parodontite dell’adulto. 1997 – la doxiciclina a dosaggio subantimicrobico puo migliorare gli indici clinici nei pazienti con parodontite dell’adulto. 1997 – la doxiciclina a dosaggio subantimicrobico inibisce la produzione di frammenti di collagene osseo, marcatori della malattia parodontale attiva. 1997 – la doxiciclina a dosaggio antimicrobico e il flurbiprofene agiscono sinergicamente nell’inibizione dei marcatori enzimatici della degradazione del parodonto. ∗ 1998 – dopo nove mesi di somministrazione di doxiciclina a dosaggio subantimicrobico non si sono manifestate variazioni indotte da antibiotici nella composizione della flora parodontale o crescita della flora causata da patogeni parodontali e /o opportunisti. 1998 – nello stesso tempo non si è evidenziata alcuna resistenza alla doxiciclina o multiantibiotica. 1998 – l’uso di doxiciclina a dosaggio subantimicrobico in aggiunta a SRP puo contribuire a migliorare gli indici clinici nei pazienti con parodontite cronica dell’adulto. Il meccanismo di azione La doxiciclina possiede le piu potenti proprietà anticollagenolitiche fra le tetracicline disponibili in commercio. La concentrazione inibitoria della doxiciclina è molto più bassa rispetto a quella della minociclina o della tetraciclina. È quindi sufficiente un dosaggio molto inferiore di doxiciclina per diminuire del 50% un dato livello di collagenasi rispetto alla minociclina o alla tetraciclina. Un’ ulteriore e importantissima scoperta fu che la doxiciclina è più efficace nell’inibire l’attività delle collagenasi derivate da polimorfonucleati (MMP-8) rispetto a quella derivata da fibroblasti (MMP-1) , suggerendo che tale sostanza può efficacemente intervenire nella regolazione dei livelli patologici di collagenasi senza disturbare il ricambio fisiologico del tessuto connettivo. I meccanismi di questa azione sono molteplici: ∗ La doxiciclina inibisce le MMP direttamente attraverso un meccanismo dipendente dalla sua proprietà di legarsi al calcio e allo zinco. ∗ Le tetracicline sono in grado di inibire la produzione di metabolici dell’ossigeno ∗ Le tetracicline impediscono all’HOCI di attivare i pro MMP latenti e di ossidare, e dunque inattivare, gli inibitori della proteinasi derivati dall’ospite (PI-α1 e macroglobulina-α2); ∗ Le tetracicline inibiscono le MMP derivate da osteoblasti e osteoclasti, inibendo ∗ La doxiciclina puo inibire la produzione delle MMP derivate dalle cellule epiteliali. ∗ La doxiciclina contribuisce alla diminuzione del collasso del tessuto connettivo abbassando l’attività di mediatori pro-infiammatori e di citochine (comprese IL-1 e TNF-α) (54) ed aumentando la produzione di collagene, l’attività osteoblastica e la formazione di osso. ∗ Le tetracicline hanno mostrato di normalizzare la formazione del collagene nei ratti diabetici con sintesi del collagene precedentemente soppressa. ∗ Dunque la capacità delle tetracicline di inibire direttamente l’attività delle MMP e anche di inibire i metabolici dell’ossigeno reattivo quali l’HOCI può rappresentare un’importante ed aggiuntiva risorsa per la modulazione della risposta dell’ospite e per il controllo dalla cascata di eventi propria del progresso della malattia parodontale. Gli studi di Fase II su pazienti con parodontite dell’adulto hanno evidenziato due importanti fatti che hanno aiutato i ricercatori a definire l’appropriato dosaggio della doxiciclina. ∗ 20mg di doxiciclina somministrati 2 volte al giorno costituiscono la dose massima affinché la concentrazione nel plasma rimanga con sicurezza al di sotto del livello antimicrobico minimo. Sebbene vadano considerate numerose variabili, viene convenzionalmente riconosciuto che la doxiciclina ha effetto antibiotico quando la sua concentrazione nel sangue raggiunge o supera 1ml. I lavori pubblicati in letteratura mostrano che il livello minimo di doxiciclina necessario a produrre un effetto antibiotico corrispondente a 1 ml. La singola somministrazione di una dose pari a 200mg porta il valore ben al di là di questa soglia. L’assunzione di 20 mg di doxiciclina una volta al giorno per 7 giorni mantiene il livello di concentrazione nel siero (meglio conosciuto come “maximum steady state”, ovvero ben al di sotto della soglia . Ciò accade anche in caso di somministrazione di 20 mg di doxiciclina 2 volte al giorno (40mg/die) per 7 giorni. È tuttavia sufficiente alzare il dosaggio a 50mg/die perché il Cmax si sposti al di là della soglia. ∗ La doxiciclina somministrata 20mg per 2 volte al giorno può ridurre significativamente l’elevata attività delle collagenasi nel fluido gengivale crevicolare in pazienti con parodontite dell’adulto. In un importante studio di Fase II a gruppi paralleli, in doppio cieco, con controllo placebo, i ricercatori hanno misurato l’attività delle collagenasi nel fluido gengivale crevicolare di pazienti con parodontite dell’adulto trattati con 1 fra 5 diversi regimi di somministrazione di doxiciclina e /o placebo secondo il seguente schema: Gruppo1: doxiciclina 20mg x die per 12 settimane Gruppo2: doxiciclina 20 mg 1 x die per 12settimane Gruppo3: doxiciclina 20 mg 2 x die per 4 settimane doxiciclina 20 mg 1x die per 8 settimane Gruppo4: doxiciclina 20 mg 2 x die per 4 settimane Placebo per 8 settimane Gruppo5: placebo per 12 settimane. Tutti partecipanti hanno ricevuto scaling sopra e sotto gengivale e profilassi all’inizio dello studio e quindi 12 settimane di trattamento secondo le schema sopra indicato. La terapia è stata sospesa per 12 settimane. È stato poi eseguito un ulteriore trattamento con scaling sopra e sotto gengivale e profilassi seguito da somministrazione di doxiciclina 20 mg 2 /die o placebo per altre 12 settimane. Lo studio è stato così strutturato per aiutare i ricercatori a determinare il dosaggio di doxiciclina più efficace controllando quanto succedeva ai livelli di attività delle collagenasi dopo l’interruzione dell’assunzione del farmaco. Nei pazienti trattati con doxiciclina 20mg (Periostat) 2 volte al giorno l’attività della collagenasi è risultata ridotta ai livelli associati alla salute parodontale (30% di idrolisi) già alla seconda settimana di terapia. In questo studio i ricercatori hanno disperso i campioni in composti suscettibili alle collagenasi. Le collagenasi presenti nei campioni hanno dunque causato un processo di separazione (idrolisi). Il grado di idrolisi costituisce la misura diretta dell’attività delle collagenasi nei campioni. Dopo le prime 12 settimane, la terapia continuativa con Periostat, doxiciclina 20mg, 2 volte al giorno ha ridotto l’attività delle collagenasi piu efficacemente degli altri regimi di somministrazione (p<0,05 vs. vaseline). Alla settimana 12, i pazienti trattati con Periostat, doxiciclina 20 mg, 2 volte al giorno hanno evidenziato una riduzione dell’attività delle collagenasi pari al 47,3% rispetto alla vaseline. Gli stessi ricercatori hanno potuto fare altre due importanti osservazioni. ∗ Il dosaggio 20 mg 2 x die ha prodotto benefici clinici. In generale, i pazienti che hanno assunto Periostat, doxiciclina 20 mg 2 volte al giorno , 12 settimane hanno evidenziato miglioramenti del livello di attacco clinico statisticamente significativi rispetto alla vaseline (p<0,05). Considerando tutti i pazienti per tutte le 36 settimane dello studio (terapia on-off-on), si è osservato che i pazienti che hanno assunto Periostat, doxiciclina 20 mg 2 volte al giorno , per le prime 12 settimane non hanno mostrato perdita attacco rispetto alla vaseline. Al contrario , i pazienti trattati con placebo hanno evidenziato una perdita attacco statisticamente significativa pari a 0,8 mm rispetto alla vaseline. ∗ La somministrazione continua di periostat, doxiciclina 20mg 2 volte al giorno , è necessaria per mantenere un consistente livello di soppressione delle collagenasi. In questo studio si è osservato che a 8 settimane dalla sospensione della somministrazione del farmaco, l’attività delle collagenasi nei pazienti che hanno assunto Periostat, doxiciclina 20 mg 2 volte al giorno, è risalita al livello di quella dei pazienti trattati con placebo. Durante il periodo di follow up si è tuttavia rilevato che l’effetto sembra essere mantenuto per almeno 3 mesi se la sospensione della somministrazione di Periostat, doxiciclina 20 mg 2 volte al giorno, avviene dopo un lungo periodo.
CONCLUSIONE

L’esteso lavoro di ricerca riportato in queste pagine ha condotto alla realizzazione successiva di numerosi studi clinici che hanno permesso ci trarre le seguenti conclusioni. ∗ I pazienti trattati con procedura combinata SRP+ assunzione aggiuntiva di periostat (doxiciclina 20 mg) due volte al giorno per 3 mesi hanno mostrato risultati superiori a quelli osservati nei pazienti trattati con solo SRP. ∗ I miglioramenti assumono significato clinico e statistico dopo 6° 9 mesi di ∗ I benefici vengono mantenuti fino a 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. ∗ Il trattamento combinato mostra miglioramenti clinicamente significativi nella parodontite leggera, moderata o grave nell’adulto ed è efficace anche nei gruppi ad alto rischio, compresi gli anziani ed i fumatori. ∗ La combinazione di SRP + assunzione aggiuntiva di Periostat 8doxiciclina 20mg) due volte al giorno costituisce un efficace trattamento per il controllo a lungo termine della malattia parodontale nell’adulto , aiuta a stabilizzare il parodonto e ritarda la progressione della malattia. ∗ Trattandosi di dosaggio subantimicrobico, la somministrazione di Periostat per ∗ Si presenta dunque oggi al clinico la possibilità di trattare una patologia che presenta due rami ben distinti affrontandone entrambi gli aspetti: l’aggressione batterica e l’iperattività enzimatica.

Source: http://www.lostudiodentistico.it/pdf/malattia_paradontale_pilloni.pdf

Doi:10.1016/j.rec.2011.03.004

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