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VALORI LIMITE DI ESPOSIZIONE IN PRESENZA DI TOSSICI INDUSTRIALI IN GRADO
DI ATTRAVERSARE LA BARRIERA CUTANEA
Gianfranco Sciarra1, Annarosa Scarpelli2
1U.O. di Igiene Industriale – Azienda USL 7 di Siena – Via tufi, 1 – 53100 Siena2Agenzia Regionale per la Protezione Ambientale della Toscana - CEDIF Via Baracca, 9 –50127 Firenze RIASSUNTO
Molte sostanze chimiche attraversano la cute ma i limiti di esposizione (TLVs) sono riferiti alla sola esposizione di tipo respiratorio, la conseguenza di ciò è che, qualoradurante il lavoro avvenga la contaminazione della cute, il rispetto dei valori di TLV per gliagenti inquinanti aerodispersi non garantisce di per sé la salute dei lavoratori. Per ovviarea questa forte limitazione si propone di trasformare, tenendo conto del volume di ariarespirato dagli addetti in otto ore lavorative, il TLV in Dose Assorbita Massima Accettabilee di utilizzare questo valore come limite per la somma della quantità di sostanza assorbitaper via respiratoria (dose assorbita respiratoria) e per via cutanea (dose assorbitacutanea). A questo proposito, vengono proposti due metodi per valutare la dose assorbitacutanea, qualora non si conosca la percentuale di sostanza che attraversa la cute. Il primoutilizza l’equazione della retta di regressione, ottenuta comparando la percentuale diattraversamento della cute con il logaritmo della costante di ripartizione ottanolo/acqua(LgKow) di ventuno sostanze di cui si conosce la capacità di permeazione cutanea. Ilsecondo propone invece due soli valori di percentuale di sostanza che attraversa la cute inbase alla costante di ripartizione ottanolo/acqua, uno per sostanze, uno per sostanze conLgKow<4 ed uno per quelle con LgKow>4.
ABSTRACT
Many chemical substances cross the skin but exposure limits (TLVs) refer only to respiratory exposure. This means that when skin is contaminated on the work site, acceptable TLVs for aerodispersed toxic agents do not ensure a safe occupational situation. To obviate this defect, it is proposed to transform the TLV into the Maximum Acceptable Absorbed Dose by considering the volume of air breathed by workers in an 8-h shift and using this value as limit for the total quantity of toxic agent absorbed by the respiratory (respiratory dose absorbed) and cutaneous (cutaneous dose absorbed) routes.
Two methods to evaluate the cutaneous dose absorbed when the percentage of substance crossing the skin is not known, are proposed. The first uses the regression line equation obtained by comparison of the percentage crossing the skin and the logarithm of the octanol/water repartition constant (LgKow) of 21 substances with known skin permeation capacity. The second proposes two values of the percentage of toxic substance crossing the skin, based on the octanol/water repartition of the substance, one for substances with LgKow<4 and other for substances wiyh LgKow>4.
Italian journal of work, environmental & health n°0 October 2000 INTRODUZIONE
I valori limite normalmente utilizzati in Igiene e Tossicologia Industriale sono i Threshold Limit Values (TLVs) e i Biological Exposure Indices (BEIs) pubblicati dalla American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH). I TLVs sono espressi come concentrazione di agente tossico aerodisperso (mg/m ) e quindi tengono conto solamente della sostanza che penetra nell’organismo per via respiratoria. Quando una sostanza è in grado di attraversare la cute, l'ACGIH si limita ad apporre la notazione skin (cute), ma non modifica il valore di TLV, poiché questo rimane comunque calcolato rispetto alla sola via respiratoria.
In base a queste considerazioni, nel caso di sostanze capaci di penetrazione transcutanea, è facile intuire come i TLVs siano insufficienti a garantire una reale difesa della salute dei lavoratori poiché la sola valutazione dell’esposizione respiratoria può comportare notevoli sottostime dell’esposizione totale. Ad esempio Aprea [1], in riferimento ai fitofarmaci, parla di un contributo espositivo dovuto alla cute che in alcuni casi può superare il 50% della dose totale assorbita.
Al contrario i BEIs, pur essendo calcolati sulla base dei TLVs, risentono meno delle limitazioni sopra accennate, poiché una sostanza che attraversa la cute generalmente subisce gli stessi processi metabolici di quella assorbita per via respiratoria (anche se ciò, quali/quantitativamente, è solo parzialmente vero) e quindi il suo metabolita concorre, indipendentemente dalla via di ingresso nell’organismo, al raggiungimento o meno del E’ anche da notare che, nel caso di assorbimento cutaneo di un agente tossico, è possibile che la correlazione tra concentrazione di agente aerodisperso e concentrazione urinaria del relativo metabolita, sia debole o addirittura quasi nulla poiché la concentrazione del metabolita non è quantitativamente giustificata da quella della Avendo già in un precedente articolo, pubblicato su questo numero della rivista, discusso delle tecniche di monitoraggio dell’esposizione cutanea, vorremmo ora proporre un metodo empirico per poter applicare i limiti esistenti, TLVs, anche nel caso di sostanze in grado di attraversare la barriera cutanea, limitatamente alle sostanze presenti negli ambienti di lavoro, nelle varie forme in cui possono trovarsi: solide, liquide o aerodisperse.
DAL TLV ALLA DOSE
Secondo alcuni autori che hanno effettuato studi principalmente nel settore dell'esposizione a fitofarmaci, i valori di ventilazione polmonare variano tra 14,2 [2] e 28,6 L/min [3] rispettivamente per lavori compresi tra "molto leggeri" e "poco pesanti". Per soggetti che effettuano un'attività sedentaria viene utilizzata una ventilazione di circa 7 L/min [4, 5, 6]. In genere per i lavori "poco pesanti" si effettua una ulteriore distinzione tra Italian journal of work, environmental & health n°0 October 2000 maschi, con un valore di 28,6 L/min [3], e femmine, con un dato pari a 16,3 L/min [4, 6].
Partendo dal presupposto che i TLVs siano calcolati relativamente a lavoratori che esercitano un certo sforzo fisico paragonabile ad un lavoro “poco pesante” (cosa sicuramente credibile nella maggioranza delle situazioni lavorative) è possibile calcolare quanto agente tossico viene assorbito in otto ore lavorative se la concentrazione si mantiene costantemente al TLV. In pratica si può calcolare quella che viene definita “dose assorbita”. A questo proposito è bene ricordare che si definisce "dose potenziale cutanea o respiratoria" la quantità di sostanza inquinante disponibile per l'operatore indipendentemente dai mezzi di protezione utilizzati, "dose reale" la quantità di inquinante che raggiunge effettivamente le vie di penetrazione nell'organismo (le vie respiratorie e la cute),"dose assorbita" la quantità di inquinante che realmente penetra ed entra in circolo nell'organismo umano [7]. Di queste tre definizioni, quelle che sicuramente interessano di più l'igienista industriale sono le dosi reale e assorbita, poiché la prima rappresenta la quantità di sostanza tossica che realmente raggiunge l'organismo del lavoratore e la Assumendo che, con buona approssimazione, la quantità di agente tossico inalata in un atto respiratorio viene sostanzialmente assorbita (tranne quella che viene riespulsa con l’espirazione o che rimane nel polmone senza essere assorbita, che però in genere rappresenta una frazione trascurabile) si riportano le formule di calcolo della dose assorbita corrispondente al TLV per i maschi e per le femmine che per brevità chiameremo DAMA, ovvero Dose Assorbita Massima Accettabile.
- 13,728 e 7,824 sono i “m3” di aria respirati in 8 ore rispettivamente dai maschi (28,6 La grandezza calcolata esprime la dose assorbita respiratoria corrispondente ad una esposizione pari al TLV, ma tenendo conto del fatto che un agente tossico, nella maggioranza dei casi, esercita la sua azione indipendentemente dalla via di penetrazione (ciò ovviamente non è vero se ci si trova di fronte a casi particolari come ad esempio a sostanze che agiscono localmente), la DAMA può anche esprimere la quantità massima di sostanza, compresa la frazione che attraversa la cute, che può penetrare nell’organismo in Italian journal of work, environmental & health n°0 October 2000 La DAMA rappresenta, quindi, un limite complessivo che non deve essere superato dalla somma delle dosi assorbite respiratoria e cutanea. Ovvero matematicamente, Una volta calcolata la DAMA occorre quindi stimare la dose assorbita respiratoria e cutanea nelle reali condizioni di esposizione lavorativa.
STIMA DELLA DOSE ASSORBITA RESPIRATORIA
Partendo dal presupposto già enunciato che la quantità di inquinante che viene inalata è sostanzialmente uguale a quella che viene assorbita (ovviamente assorbita non significa biologicamente attiva), il calcolo della dose assorbita (che poi corrisponde nella pratica anche alla dose reale) è semplice: 13,728 e 7,824 sono i “m3” di aria respirati in 8 ore rispettivamente dai maschi (28,6 CP = concentrazione di tossico aerodisperso valutata tramite campionamento personale, secondo le buone norme di igiene industriale.
E’ chiaro che la precisione della stima della DAR è carente, poiché, in aggiunta a quanto già detto, è evidente che una persona ben difficilmente respirerà in 8 ore 13,728 m3 di aria, se maschio, o 7,824 m3, se femmina. Queste grandezze esprimono valori medi per lavori non eccessivamente gravosi, per cui possono discostarsi anche fortemente dalla Questo tipo di critica, sicuramente attinente, potrebbe però essere rivolto anche a quasi tutte le grandezze medie utilizzate in igiene industriale, come ad esempio la velocità di ingresso dell’aria di 1,25 m/s (velocità di ingresso dell’aria in un atto respiratorio medio) su cui vengono tarate le pompe personali (una persona che esercita un lavoro pesante probabilmente respira più velocemente) o la stessa definizione di TLV.
Italian journal of work, environmental & health n°0 October 2000 Conseguentemente, per quanto approssimativa, è comunque accettabile poiché esprime un’accuratezza paragonabile a molte delle grandezze medie normalmente utilizzate nella STIMA DELLA DOSE ASSORBITA CUTANEA
La stima della dose assorbita cutanea è sicuramente molto più complessa di quella respiratoria. In questo caso, infatti, la dose reale ed assorbita non coincidono affatto, a meno che una sostanza non abbia la capacità di essere assorbita dalla cute al 100%, cosa Per la stima della dose cutanea la tecnica generalmente utilizzata è quella di apporre pads (di forma rotonda, rettangolare, quadrata) e di vario materiale (carta da filtro, membrane in polipropilene ecc.) direttamente sulla cute di varie regioni anatomiche.
In genere se gli operatori indossano una tuta o vestiti che coprono il corpo, ad eccezione ovviamente della faccia, del collo e delle mani, per stime molto accurate si usa mettere un pad sulla guancia (a rappresentare la cute scoperta della testa e del collo) e fino a 10 pads localizzati, escludendo le mani, su avambraccio dx, braccio sin, regione mediosternale, regione intrascapolare, regione epigastrica, regione lombare sede paravertebrale, coscia dx, coscia posteriore sin, retrogamba dx, gamba sin. La contaminazione delle mani viene valutata tramite la tecnica del lavaggio (le tecniche brevemente riassunte non sono le uniche utilizzate per cui, a questo proposito, si rimanda all’articolo riguardante le tecniche di valutazione dell’esposizione cutanea pubblicato in questo stesso numero della rivista).
Ogni pad, come anche il liquido di lavaggio delle mani, viene poi considerato rappresentativo della regione anatomica su cui è apposto. La dose reale cutanea è quindi DRC è espressa in unità di peso (ng, µg o mg); Ci = concentrazione di tossico riscontrata in un pad o nel liquido di lavaggio delle mani,espressa in unità di peso per cm2 (ng/cm2, µg/cm2 o mg/cm2) Si = superficie della regione anatomica rappresentata dal pad o superficie delle mani(nel caso del liquido di lavaggio delle mani) espressa in cm2.
La superficie delle varie regioni anatomiche viene valutata in base alla superficie totale del corpo, generalmente calcolata con la formula empirica di Du Bois D. [8]: Italian journal of work, environmental & health n°0 October 2000 71, 84 • p0,425 • h0,725 St = superficie totale cutanea espressa in cm2; La distribuzione percentuale delle varie regioni anatomiche, rispetto alla superficie cutanea totale, può derivare da vari modelli, i più noti dei quali sono riportati in tabella 1. Il modello più utilizzato, fra quelli che abbiamo riportato, è forse quello di VanRooij [9], dove, però, la somma delle percentuali relative alle regioni anatomiche non fornisce il 100% ma bensì il 98,6%, probabilmente a causa di errori di approssimazione.
Come già sottolineato, quanto sinora descritto fornisce gli strumenti per esprimere la stima della dose reale cutanea, ma poco ci dice rispetto alla dose assorbita. La quantità di agente inquinante che attraversa la cute dipende da svariati fattori: quantità depositata sulla cute, caratteristiche chimico-fisiche della sostanza, inglobamento della sostanza in matrici che ne possono facilitare o impedire il passaggio percutaneo [11, 12], tempo di contatto, presenza di sudore, temperatura corporea, regione cutanea (ad es. la cute delle mani è quella che assorbe di meno [13]) ecc.
Molti ricercatori hanno cercato di stimare la percentuale di sostanza che attraversa la cute con modelli sperimentali su cute di cadavere o di animale [14, 15, 16, 17], con modelli matematici [18, 19, 20], applicando le sostanze in studio su volontari [13, 21, 22, 23] o in studi sperimentali sugli animali [24, 25]. Purtroppo, per ragioni diverse, i risultati degli studi, specialmente quelli in vitro e in vivo [26, 27, 28], sugli animali e sull’ uomo [29], non sono spesso comparabili se non dopo opportune modifiche del sistema sperimentale.
Fortunatamente, da qualche anno è reperibile un’ampia letteratura, comprendente anche molti studi su volontari ed è facilmente rintracciabile (anche on line su banche dati tipo La percentuale di agenti tossici capace di attraversare la cute, stimata nei lavori scientifici da noi consultati, è ovviamente diversa da sostanza a sostanza ed in particolare, per le due classi di sostanze in assoluto più studiate, arriva sino al 20% per i pesticidi [32, 33] e fino ad oltre il 50% per alcuni IPA [13, 27].
Volendo proporre un sistema di valutazione a priori della capacità di penetrazione cutanea delle sostanze chimiche, ritenendo che gli studi condotti in vitro siano meno cogenti di quelli condotti in vivo (meglio se su volontari umani), abbiamo rintracciato lavori scientifici che riguardano il passaggio percutaneo in vivo (la gran parte sull’uomo) di 21 sostanze chimiche: acido benzoico [34], acido p-amminoenzoico [35], acido salicilico [35], Italian journal of work, environmental & health n°0 October 2000 anilina [36], antracene [27], benzidina [37], benzo(a)pirene [26], caffeina [34], cloroformio [38], diazinone [39], diisopropilmetilfosfonato [40], 2,4,5,2',4',5'-esaclorobifenile [41], etilbenzene [36], flutamide [42], isofenphos [29], malathion [34, 43], parathion [34, 44, 45], progesterone [34], teofillina [35], testosterone [43], toluene [36]. Partendo dal presupposto, molto generale, che vi sia una relazione tra lipofilicità e passaggio percutaneo, abbiamo provato a correlare la capacità di penetrazione degli agenti tossici (espressa come percentuale che attraversa la cute) con il logaritmo della costanze di ripartizione (LgKow) ottanolo/acqua e il peso molecolare (PM) delle sostanze in esame. La regressione multipla con le due variabili indipendenti (LgKow e PM) mostra che la sola LgKow è statisticamente significativa, infatti calcolando la retta di regressione lineare, con una sola variabile indipendente, (LgKow) si ottiene una regressione altamente significativa (p = 0,014) con un coefficiente di correlazione “r = 0,527” (figura 1), che, se pure rappresenta una non eccelsa predittività dell’equazione, non è certo da trascurare.
E’ comunque possibile che, nella realtà lavorativa, la percentuale di sostanza inquinante assorbita sia inferiore a quella che si può ricavare dall’equazione di figura 1, poiché i dati sono calcolati su superfici cutanee diverse e mai comunque sulla sola cute delle mani, mentre nel caso, molto frequente, di lavoratori che operano indossando i normali abiti da lavoro (tuta o almeno pantaloni lunghi e maglietta), la regione anatomica più contaminata è sicuramente quella delle mani. A questo proposito Fenske [46], trova che la contaminazione a carico delle mani, negli addetti agricoli che distribuivano malathion, rappresenta il 75% di quella totale. Essendo la cute delle mani, specialmente quella della superficie interna, meno permeabile di quella di altre regioni cutanee, è facile supporre che la percentuale di agente tossico (rispetto alla dose reale, ovvero alla quantità totale depositata su tutta la cute del corpo) che attraversa la cute in situazioni lavorative sia inferiore a quella stimata negli studi citati e derivabile dall’equazione della retta di Sulla base di quanto detto, volendo stimare la dose assorbita conoscendo la dose reale, si può ragionevolmente ipotizzare che la percentuale di penetrazione della cute per sostanze abbastanza lipofile con un “LgKow ”´QRQVXSHULLOPDDQ]LFKHLQFRPXQLsituazione lavorative (mani fortemente contaminate rispetto ad altre regioni anatomiche) sia sicuramente inferiore. Analogamente per sostanze molto lipofile (LgKow = 4-9) si può dire che in situazioni lavorative reali, la percentuale di assorbimento cutaneo è Quindi, generalizzando, per le sostanze organiche allo stato solido o liquido che non reagiscono direttamente con la cute (in questa sede non affrontiamo il caso di sostanze inorganiche o che hanno la capacità di reagire con la cute provocando alterazioni che modificano la permeabilità), di cui non si hanno notizie dalla letteratura sulla capacità di permeazione cutanea, si possono ipotizzare possibili metodiche per Italian journal of work, environmental & health n°0 October 2000 predire tale capacità in situazioni lavorative, o meglio la dose cutanea assorbita. La prima metodica è quella di utilizzare l’equazione della retta di regressione riportata in figura 1.
Questa metodica ha il forte limite di basarsi su un numero assai piccolo di sostanze (21 sostanze chimiche) e su dati sperimentali non rappresentativi delle reali condizioni di lavoro. La seconda metodica potrebbe basarsi sull’assumere valori fissi della percentuale di permeazione in base al valore del “LgKow” e più precisamente si potrebbe ipotizzare un valore di permeazione del 10% per sostanze con un “LgKow ”´HGHOSHU³LgKow >4”. Suggeriamo questi valori sia perché rappresentano un valore mediano rispetto alle massime percentuali di permeabilità prevedibili in base al valore di “LgKow” dall'equazione della retta di regressione, sia per tenere conto del fatto che normalmente la massima concentrazione di agenti inquinanti si riscontra a livello della cute del palmo delle mani, come già detto molto meno permeabile della cute di altre zone anatomiche su cui vengono generalmente condotte le sperimentazioni in vivo.
Volendo quindi, per la stima della dose assorbita, utilizzare le metodiche appena descritte si possono scrivere le seguenti equazioni: - Ps = percentuale di permeazione cutanea stimata dall’equazione di figura 1.
DACLgKow<4 = dose assorbita per sostanze con LgKow<4; DACLgKow>4 = dose assorbita per sostanze con LgKow>4.
CONFRONTO CON IL TLV
Stimata la dose assorbita cutanea il confronto con il TLV, espresso come DAMA (dose assorbita massima accettabile) diviene semplice, poiché basta confrontare con questo il valore che si genera dalla somma della dose assorbita respiratoria più la dose CONCLUSIONI
Italian journal of work, environmental & health n°0 October 2000 Le due metodiche di stima della dose assorbita sono sicuramente molto approssimative e assai criticabili, specialmente per quanto attiene all’arbitrarietà delle percentuali di permeazione cutanea proposte. Inoltre hanno la grande limitazione di non essere applicabili per le sostanze gassose o allo stato di vapore, per le quali l’approccio è decisamente più complesso. Ciò nonostante riteniamo che, aumentando il numero di composti di cui si conosce la percentuale di penetrazione in vivo (molto meglio se sull'uomo), si potrebbe ottenere una retta di regressione con un coefficiente di correlazione migliore di quello attuale, anche se, come noto, il coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua non è l'unica grandezza che influenza la penetrazione cutanea di una Un'altra critica che si può sollevare è che quanto proposto è applicabile alle sostanze pure, non incluse in matrici che possono invece aumentare o diminuire considerevolmente la capacità di permeazione della sostanza tal quale. E' vero però, nel contempo, che la conoscenza della natura chimica della matrice può in parte ovviare a questo inconveniente, poiché, ad esempio, è quasi sempre vero che una matrice lipofila aumenta la capacità di permeazione cutanea, mentre una poco lipofila può ridurre o addirittura annullare il passaggio percutaneo.
Molte altre proposte alternative alle nostre possono essere fatte per stimare la dose cutanea assorbita, in particolare sarebbe possibile un approccio che valuti la permeabilità cutanea in base ai risultati del monitoraggio biologico, ma per fare ciò è necessario che si conoscano i metaboliti della sostanza in questione o che questa sia rintracciabile tal quale nei liquidi biologici. Per questa ragione in questa proposta ci siamo limitati ad un approccio del tutto generale riguardante tutte le sostanze, al di là delle conoscenze sul metabolismo.
Nonostante tutte le critiche che si possono fare a quanto proposto, riteniamo che questo lavoro abbia due scopi, uno di fornire all’igienista industriale strumenti di indagine comunque più approfonditi degli attuali e l’altro di far crescere una discussione su un argomento su cui si è discusso e si discute in maniera del tutto insufficiente, sia a livello Italian journal of work, environmental & health n°0 October 2000 Tabella 1 - Distribuzione percentuale delle regioni anatomiche rispetto alla superficie cutanea.
Regione anatomica
Modello anatomico modificato da
cilindrico*
anatomico
Van Rooij J.G.
*Modello che approssima la forma dell'organismo umano alla forma cilindrica.
Figura 1 - Regressione lineare tra la percentuale di tossico che attraversa
la cute e il logaritmo della costante di ripartizione ottanolo/acqua
y = 3,804 x + 3,644
r = 0,527
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Source: http://www.mortella.it/corrado/00000003.pdf