Protocol

Protocol
STER onderzoek
STatus Epilepticus na Reanimatie
A. Bouwes1, J.M. Binnekade1, J.H.T.M. Koelman2, A. Hijdra3, J. Horn1 1 Dept of Intensive Care AMC, 2 Dept of Clinical Neurophysiology AMC, 3 Dept of J. Horn, Intensive Care, Academic Medical Center, Meibergdreef 9, 1105 AZ, Inhoudsopgave
Jaarlijks worden er in Nederland ongeveer 7500 patiënten opgenomen na een reanimatie(1). Tijdens de hartstilstand en de reanimatie is er geen of onvoldoende doorbloeding van de hersenen waardoor schade ontstaat. Dit leidt bij 70% van de succesvolle reanimaties tot een zogenaamd postanoxisch coma. De kans op herstel bij een dergelijk coma is klein, na 6 maanden is bijna 90% van de patiënten overleden of in een vegetatieve toestand (geen communicatie met omgeving, volledig hulpafhankelijk)(2). Bij een deel, 10-20%, van de patiënten die in coma blijven is epilepsie of een status epilepticus mogelijk de oorzaak van het persisterende coma. Bij lichamelijk onderzoek kunnen er tekenen zijn van een status epilepticus of bij een electroencefalogram (EEG) wordt een status epilepticus gevonden(2;3). Over het algemeen wordt dit gezien als een aandoening met een slechte prognose, 90 tot 95% van de patiënten wordt nooit meer wakker of komt te overlijden. Er is veel onduidelijkheid over de optimale behandeling van een status epilepticus na reanimatie. Er zijn artsen die geen behandeling starten, omdat de kansen op zinvol herstel erg klein zijn. Anderen starten wel met anti-epileptica, maar er is geen overeenstemming over de optimale behandeling. In de literatuur is veel geschreven over de behandeling van een status epilepticus, dit betreft vooral retrospectieve studies en het aantal patiënten in deze groepen die opgenomen zijn na een reanimatie is erg klein (4;5). Er zijn Nederlandse en Europese richtlijnen beschikbaar(6;7), maar patiënten met een status epilepticus na een reanimatie worden vaak niet volgens deze richtlijn behandeld, terwijl dit misschien wel hun kans op neurologisch herstel zou verbeteren. In deze studie zal de uitkomst van patiënten met een status epilepticus na een reanimatie, allemaal behandeld volgens een vast protocol, worden geëvalueerd. 1) Kan de neurologische uitkomst van patiënten met een status epilepticus na een reanimatie verbeterd worden door protocollaire behandeling? 2) Bij welk percentage patiënten recidiveert de status epilepticus na protocollaire behandeling 3) Zijn er bepaalde EEG-karakteristieken die voorspellend zijn voor de neurologische uitkomst? 1) Aantonen dat behandeling van patiënten met een status epilepticus na reanimatie volgens de gangbare protocollen zinvol is en dat in vergelijking met een historische controle groep (PROPAC studie) een groter percentage patiënten een goede uitkomst 2) Aantonen dat door middel van protocollaire behandeling de status epilepticus adequaat 3) Aantonen dat bepaalde EEG-karakteristieken de neurologische uitkomst kunnen 4.1) Inclusie criteria: Gegeneraliseerde status epilepticus na niet-traumatische reanimatie. Deze status mag klinisch of met behulp van een EEG vastgesteld zijn. In dit laatste geval is er dus sprake van een non-convulsieve status epilepticus. Een status epilepticus op het EEG is gedefinieerd als continue epileptische activiteit (pieken, piek-golf complexen of scherpe golven), of >2 elektro-encefalografische aanvallen in een opname periode van 30 minuten. Beide Exclusie criteria: leeftijd < 18 jaar, status myoclonus (klinische diagnose, beeld van uitgebreide myoclonieën in gelaat en ledematen; uitlokking door auditieve en tactiele prikkels mogelijk) na reanimatie, reanimatie als gevolg van trauma, niet neurologische reden om behandeling te staken, comorbiditeit met een levensverwachting van < 6 maanden, ernstige handicap voorafgaand aan reanimatie, bekende allergie voor één van de medicijnen gebruikt in deze Ook als besloten wordt patiënten niet te behandelen, zullen gegevens (patiënten karakteristieken en reden van niet behandelen) worden verzameld. 4.2) Informed consent: In deze studie wordt een behandeling zoals voorgesteld in de nationale en internationale richtlijnen toegepast. Het effect daarvan bij deze populatie wordt nauwkeurig vastgelegd. Omdat geen experimentele behandeling wordt gegeven, is informed consent niet noodzakelijk. De Medisch Ethische Commissie van het AMC heeft zich hierover uitgesproken. 4.3) Interventie: patiënten worden behandeld volgens een protocol dat is gebaseerd op de Nederlandse en Europese richtlijnen (zie ook stroomschema, appendix I) a. lorazepam 4 mg iv + evt herhalingsgiften tot max 12 mg in 24 uur, b. midazolam 10 mg, evt herhalen (of evt continue toegediend) tot max 60 mg in 24 Fenytoïne, oplaaddosering intraveneus 10-15 mg/kg in 30 min, waarna verdere intraveneuze toediening op geleide van spiegels (inclusief vrije fractie). Indien na het opladen met fenytoïne blijkt dat het beleid niet succesvol is (persisterende status epilepticus, klinisch of op het na maximaal 24 uur verrichte EEG), dan wordt naast bovenstaande behandeling een burst-suppressie EEG geïnduceerd met propofol, continue toegediend op geleide van het EEG of neurotrack en een tweede anti-epilepticum gestart. De ervaring leert dat soms erg hoge doseringen propofol noodzakelijk zijn voor het induceren van burst-suppressie. Om het risico op een propofol infusie syndroom te beperken, wordt geadviseerd om niet hoger te doseren dan 8 mg/kg/uur. Dit is hoger dan het algemeen geadviseerde 5 mg/kg/uur, omdat de duur van toediening beperkt is. Blijf echter alert op het ontstaan van een verhoogd CPK en een metabole acidose. Wanneer geen burst-suppressie kan worden bereikt met maximale propofol doseringen, kan midazolam (0,3-0,5 mg/kg/uur) als continu infuus toegevoegd worden. Na het bereiken van een burst-suppressie beeld op het EEG wordt dit gedurende minimaal 24 uur gehandhaafd. Hierna wordt de propofol (en evt de midazolam) gestaakt. Als tweede anti-epilepticum, naast de fenytoïne, kan gekozen worden uit: a. levetiracetam, start dosering intraveneus 500 mg 2 maal daags, zo nodig verhogen b valproïnezuur, oplaaddosering intraveneus 10-20 mg/kg in 30 min, waarna intraveneus of oraal doordoseren met 15 mg/kg/dag verdeeld over 2 giften. Controleer spiegels. In de richtlijnen wordt een benzodiazepine en fenytoïne geadviseerd voor de behandeling van een status epilepticus. Recent onderzoek heeft aangetoond dat valproïnezuur en levetiracetam ook effectief zijn in de behandeling van een status epilepticus(8;9). De combinatie fenytoïne en valproïnezuur leidt vaak tot afname van de fenytoïne spiegel tot subtherapeutische waarden. Daarom heeft deze combinatie niet de voorkeur. Bij fenytoïne en levetiracetam ontstaat dit probleem niet. Als er toch voor fenytoïne en valproïnezuur wordt gekozen, moeten de spiegels (inclusief vrije fractie fenytoïne) regelmatig worden gecontroleerd. Als na het uitwerken van de propofol (en evt. de midazolam) de status epilepticus persisteert (klinisch of op het EEG), wordt opnieuw een burst-suppressie coma geïnitieerd, nu door middel van pentobarbital. Voor de start van de pentobarbital worden de spiegels van de anti-epileptica gecontroleerd en zonodig de dosering aangepast. Pentobarbital, oplaaddosering 10 mg/kg in 30 minuten, waarna 5 mg/kg/uur gedurende 3 uur, onderhoudsdosering verder op geleide van het EEG of neurotrack. Na het bereiken van burst-suppressie op het EEG wordt dit beleid 72 uur voortgezet, waarna de pentobarbital wordt gestaakt. Tijdens de behandeling met pentobarbital dienen opnieuw spiegels van de anti-epileptica te worden bepaald, omdat enzym inductie op kan treden, waardoor subtherapeutische spiegels ontstaan. Aan het einde van de behandeling dient een pentobarbitalspiegel afgenomen te worden om vast te stellen hoe lang de uitwerkingsfase zal duren. Indien na het uitwerken van de pentobarbital de status epilepticus terugkeert (klinisch of op het EEG), ondanks behandeling met een benzodiazepine en 2 anti-epileptica met therapeutische doseringen en/of spiegels, wordt de beslissing om de behandeling voort te zetten of te staken Als de behandeling succesvol is geweest, dient 48 uur na het uitwerken van de pentobarbital nogmaals spiegels van de anti-epileptica te worden gecontroleerd om toxische spiegels (nu 4.4) Uitkomst: De neurologische uitkomst wordt vastgelegd met behulp van de Glasgow Outcome Scale (GOS, zie appendix II), een vijf puntsschaal, waarbij overlijden, vegetatieve toestand en ernstig gehandicapt 6 maanden na de reanimatie als slechte uitkomst wordt gedefinieerd. Primaire uitkomst: GOS 6 maanden na reanimatie. Secundaire uitkomsten: GOS 1 maand na reanimatie, verdwijnen SE op EEG na een burst- suppressie coma, prognostische waarde EEG karakteristieken bij het voorspellen van de 4.5) Verzamelde data (taak onderzoeksbureau): karakteristieken patiënt (geslacht, leeftijd bij opname) karakteristieken reanimatie (datum reanimatie, eerste presenterend ritme, tijdsduur tot herstel circulatie), duur hypothermie behandeling, tijdstip vaststellen status epilepticus, uitslagen EEGs, toegediende medicatie, medicatie spiegels, GOS na 1 en 6 maanden. 4.6) Statistische analyses en power: In de PROPAC studie (2) werd een status epilepticus (klinisch of neurofysiologisch) vastgesteld bij 9 patiënten (totale groep 407 patiënten), allen overleden. Dit betekent een slechte uitkomst van 100% 6 maanden na reanimatie. Rossetti beschrijft een slechte uitkomst van 97% in 35 patiënten met een op het EEG aangetoonde status epilepticus na reanimatie. In deze studie zal na inclusie van de eerste 30 patiënten en daarna na iedere 10, het effect worden beoordeeld. Behandeling volgens dit protocol leidt tot een verlenging van de opnameduur op de IC en niet met zekerheid tot een substantiële toename van het aantal patiënten met een klinisch goede uitkomst. Daarom zal regelmatig het effect beoordeeld moeten worden om onnodige behandeling van patiënten te voorkomen. (1) Horn J, Zandbergen EGJ, Koelman JHTM, Hijdra A. Bepalen van de prognose van een coma na reanimatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152(6):308-13. (2) Zandbergen EGJ, Hijdra A, Koelman JHTM, et al. Prediction of poor outcome within the first 3 days of postanoxic coma. Neurology 2006;66:62-8. (3) Rossetti AO, Logroscino G, Liaudet L, et al. Status epilepticus: an independent outcome predictor after cerebral anoxia. Neurology 2007 Jul 17;69(3):255-60. (4) Rossetti AO, Reichhart MD, Schaller MD, Despland PA, Bogousslavsky J. Propofol treatment of refractory status epilepticus: a study of 31 episodes. Epilepsia 2004 Jul;45(7):757-63. (5) Treiman DM, Meyers PD, Walton NY, et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. N Engl J Med 1998 Sep 17;339(12):792-8. (6) Meierkord H, Boon P, Engelsen B, et al. EFNS guideline on the management of status epilepticus. Eur J Neurol 2006 May;13(5):445-50. (7) Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Epilepsie, richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. www.neurologie.nl 2006. (8) Agarwal P, Kumar N, Chandra R, et al. Randomized study of intravenous valproate and phenytoin in status epilepticus. Seizure 2007 Sep;16(6):527-32. (9) Knake S, Gruener J, Hattemer K, et al. Intravenous levetiracetam in the treatment of benzodiazepine refractory status epilepticus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008 May;79(5):588-9. Appendix I: Stroomschema behandeling
Meldt patiënt bij onderzoeksbureau IC AMC 1) als besloten wordt tot behandeling volgens email: propacII@amc.nl
Start behandeling: benzodiazepine + fenytoïne (+ opladen) Continueer fenytoïne + benzodiazepine; controleer spiegels Bij propofol dosering 8 mg/kg/uur en nog geen burst- suppressie, start midazolam 0.3-0.5 mg/kg/uur Continueer beide anti-epileptica + benzodiazepine Controleer spiegels anti-epileptica voor start pentobarbital Zo nodig dosering aanpassen Start pentobarbital voor inductie burst-suppressie op EEG (72 uur) en continueren anti-epileptica en benzodiazepine Controleer spiegels anti-epileptica 48 uur na start pentobarbital Zo nodig dosering aanpassen Continueer anti-epileptica + benzodiazepine; controleer spiegels 48 uur na staken pentobarbital Bespreek sombere prognose met familie en bepaal verder beleid Appendix II: Glasgow Outcome Scale
(follows commands, but unable to live independently) (able to live without help, but can not return to work of school) (able to resume activities of daily life as before admission)

Source: http://propacamc.nl/protocol/Website-STER-protocol-Nederlands-26-02-2010.pdf