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LA THALIDOMIDE.
LORSQUE L'HISTOIRE DOIT ÉCLAIRER L'AVENIR
Ph. EUCHER 1
Mots-clefs : thalidomide, résurgence, risque zéro, éthique et responsabilité médicaleCorrespondance : Ph. Eucher, cliniques universitaires de Mont-Godinne, service de chirurgie cardiovasculaire et thoracique, avenue Therasse 1, B-5530 Yvoir.
RÉSUMÉ
« There has never been a drug that has so profoundly affected drug development around the world ashas Thalidomide »Sol Barer, Chief executive officer of Thalidomide, manufacturer Celgene Corporation. JAMA 1997 : 8-10 Le corps médical est actuellement confronté à la résurgence d’une anciennemolécule jadis bannie de l’arsenal thérapeutique en raison de ses dramatiques effetstératogènes : la thalidomide. Nous rappelons les faits principaux qui jalonnent sonhistoire, depuis sa commercialisation en 1957 jusqu’à sa récente approbation par laFDA. Les mesures de précaution indispensables lors de sa prescription sontdétaillées. Nous rappelons, exemples à l’appui, que la notion de risque zéro n’existepas en médecine quelles que soient les précautions prises. Nous insistons doncsur la responsabilité qui pèse sur chaque prescripteur de thalidomide en casd’effets secondaires délétères. INTRODUCTION
ponse à l’action d’agents extérieurs comme despoisons, des infections, les rayons X, la malnutri- Les membres du comité d’éthique des cliniques tion ou certains médicaments (1). Selon Ann Daily de Mont-Godinne ont dû se pencher au cours des cependant il n’y avait guère de prudence particu- douze derniers mois sur plusieurs protocoles lière en matière de prescriptions médicamenteu- d’études expérimentales testant l’efficacité d’une ses aux femmes enceintes parce que l’on assimi- ancienne molécule, la thalidomide, responsable lait le placenta à une bonne barrière de protection : voici plus de quarante ans des malformations sé- seules les drogues administrées à un dosage tel vères présentées à la naissance par une dizaine de qu’il aurait été toxique pour la mère pouvaient être milliers d’enfants. A cette occasion, il nous a sem- nuisibles au fœtus. L’expérimentation animale es- blé opportun de rappeler l’histoire peu banale de sayait de produire toutes sortes d’anomalies sans cette drogue, depuis sa commercialisation dans les vraiment savoir dans quelle mesure elles pou- années 1950 jusqu’à sa réapparition récente. La vaient s’appliquer à l’Homme. Par ailleurs, la multiplication exponentielle des indications mé- médecine se souvenait encore de cette période dicales potentielles, qui font actuellement l’objet sombre de ses connaissances où la sauvegarde de d’études, ravive en effet le débat éthique lié à son l’accouchée passait largement avant celle de son nouveau-né. A l’exception de tératologistes pu-bliant leurs recherches de laboratoire dans des re-vues spécialisées à audience limitée, il semble que LE MYTHE DE LA BARRIÈRE
la communauté médicale se préoccupait assez peu PLACENTAIRE
de l’adéquation des expérimentations réalisées sur Dans les années 1950, on n’ignorait pas que le 1 Service de Chirurgie Cardiovasculaire et Thoracique, Cliniques fœtus pouvait développer des anomalies en ré- Universitaires UCL de Mont-Godinne, 5530 Yvoir.
LA THALIDOMIDE LORSQUE L’HISTOIRE DOIT ÉCLAIRER L’AVENIR des animaux. Dans ces conditions, l’industrie Distaval®, stipulant à son tour dans la notice pharmaceutique elle-même n’avait guère de rai- qu’elle pouvait être prise sans risque par les fem- sons d’y accorder plus d’importance, les expérien- mes enceintes. In fine, la drogue sera vendue dans ces servant autant à la protéger en cas de plainte 46 pays, par une bonne douzaine de compagnies sous licence, en Europe mais aussi en Asie, enAustralie et en Afrique, sous une quarantaine denoms différents (dont le Softénon® en Belgique) ; LE DRAME DE LA PHOCOMÉLIE
dans bon nombre de formulations, la thalidomidesera mélangée à de la quinine, à de la vitamine C, IATROGÈNE
à de la phénacétine ou de l’aspirine, et même à ÉMERGENCE
D’UN HYPNOTIQUE
Initialement, le médicament pouvait être acheté Bien que l’histoire connaisse quelques varian- sans prescription, mais assez rapidement il s’avéra tes dans la littérature, il ressort qu’en 1953, la firme qu’il était responsable parfois de névrites périphé- suisse CIBA, ayant synthétisé la thalidomide, ne riques éventuellement sévères et irréversibles. La lui trouva aucune utilité lors d’essais cliniques et firme reçut plusieurs centaines de cas rapportés, l’abandonna (3). En 1954, une petite société phar- nia systématiquement tout rapport de cause à ef- maceutique allemande dont les ambitions com- fet, mais à la fin de l’été 1961, elle fut contrainte merciales dépassaient la rigueur scientifique, la d’accepter que la prescription médicale en devint Chemie Grünenthal, reprit à son compte les recher- obligatoire dans toute l’Allemagne. La drogue con- ches sur cette molécule, la testant sans résultat tinua cependant d’être considérée comme incroya- comme antigrippal, antiépileptique, antihistami- nique, antibiotique, … Le seul effet réellementconstant de la drogue semblait résider dans le pro- Assez rapidement également, les centres alle- fond sommeil paisible qu’expérimentaient les vo- mands de néonatalogie constatèrent une augmen- lontaires. Le produit paraissait par ailleurs in- tation du nombre de nouveau-nés ayant des mal- croyablement sûr, aucun effet secondaire n’ayant formations rares et graves touchant surtout les été observé sur les animaux de laboratoire; il était membres (agénésie ou hypogénésie des bras et/ ou des jambes), mais également absence d’oreilleset surdité, paralysie faciale, lésions oculaires, ano- Sachant qu’à l’époque les hypnotiques sont malies cardiaques, digestives, urinaires et génita- essentiellement représentés par les barbituriques les. Faute de communication adéquate et d’en- dont la sécurité est moindre, la firme Chemie quête épidémiologique (rendues difficiles par l’ab- Grunenthal décide de commercialiser la thalido- sence de prescription obligatoire), chaque centre mide à cet usage, sous l’appellation de Contergan®.
se croira victime de la fameuse loi des séries liées Les nausées matinales du début de la grossesse au hasard, d’autant plus que beaucoup de fem- représentent une autre indication officielle du mes enceintes avaient pris le médicament durant médicament qui peut être consommé également leur grossesse sans que cela n’entraîne de malfor- par les femmes durant l’allaitement et pour cal- mations. Aussi, et bien que le premier bébé atteint par la thalidomide soit né le 25 décembre 1956(malformation des oreilles, le bébé était celui d’un Suite à une vaste campagne publicitaire (50 re- employé de la firme qui avait reçu des échantillons vues médicales, 50.000 circulaires thérapeutiques, …), il faudra attendre le 16 septembre 1961 pour 250 000 lettres aux médecins en Allemagne), le que Wiedeman publie (dans le JAMA) 27 cas de produit, commercialisé le 1er octobre 1957, devient phocomélie et suggère qu’une des nouvelles dro- rapidement un best-seller. En 1959, on estime à un gues sur le marché en soit responsable. Dès lors, million le nombre d’utilisateurs quotidiens en Al- le Dr Lenz, chef du service de pédiatrie à l’hôpital lemagne, la firme écoule une tonne de thalidomide universitaire d’Hambourg interrogera les mères par mois, et le produit est le troisième médicament des enfants mal formés et collectera, notamment le plus vendu en Europe. Une compagnie anglaise, par voie de petites annonces dans la presse, qua- la Distillers Company, acquerra la licence et com- torze cas supplémentaires ayant pour dénomina- mercialisera la thalidomide sous le nom de teur commun la prise de thalidomide. Au moment même, à l’autre bout de la terre, un obstétricien LA CLAIRVOYANCE DE LA FDA
australien qui avait prescrit la thalidomide à ses patientes, le Dr Mc Bride arrive aux mêmes con- clusions. Grâce à leurs publications dans le Lancet aujourd’hui plus de 200 postes médicaux, elle (4, 5) et à la divulgation dans le grand public des n’employait à l’époque que sept temps-pleins.
Frances Kelsey, médecin ne travaillant que depuis newspaper, Chemie Grunenthal et Distillers Co quelques mois à la FDA mais pourvue d’un sé- accepteront finalement, fin 1961, après des semai- rieux curriculum vitae (ancien éditeur associé du nes de dénis obstinés, de retirer la thalidomide des JAMA) reçut comme premier dossier celui de la marchés allemand et anglais. En raison de la pas- thalidomide introduit en vue d’autorisation de sivité des pouvoirs publics, la thalidomide conti- commercialisation sur le territoire américain en nuera cependant à être vendue durant plusieurs septembre 1960 par la compagnie Richardson- mois encore en Belgique, au Brésil, au Canada, en Merrell qui en avait acheté la licence (3). Ce de- Italie, sans compter les boîtes encore en posses- vait être un dossier facile, une simple formalité, sion des particuliers. Au Japon, elle ne sera retirée les règles en vigueur depuis 1938 ne concernant que la sûreté des médicaments, pas leur efficacité.
On considère que 24 000 embryons pourraient Surprise par l’absence totale d’effets secondaires avoir été endommagés, une partie de ceux-ci étant rapportés dans le dossier, et estimant en accord morts avant la naissance. Parmi les survivants, avec sa petite équipe (1 pharmacien, 1 chimiste) 40 % décédèrent avant leur premier anniversaire.
que les données concernant l’absorption, le méta- On estime donc que plus de 5 000 enfants atteints, bolisme et l’excrétion du médicament étaient in- devenus adultes maintenant, sont en vie. Rien suffisantes, elle tint tête à la société pharmaceuti- qu’en Allemagne, 2 866 victimes furent reconnues ; que qui réintroduisit le dossier en janvier 1961; elle 300 au Japon, 450 en Angleterre, 100 en Suède, … le repoussa encore durant une année pendant la-quelle les effets secondaires tels que la névrite de- Quatre mois après le retrait de la thalidomide, vinrent publics. Grâce à son jugement, les USA la Distillers Company rapportait que le médica- furent épargnés, le produit n’y étant jamais com- ment, à dose ad hoc et à une période clé de la ges- mercialisé. Elle reçut du Président J.F. Kennedy la tation entraînait chez le lapin des effets tératogè- plus prestigieuse décoration civile en août 1962.
nes. D’autres études montrèrent ensuite que cela Fin 1961, l’Allemagne se dota à son tour d’un équi- se vérifiait chez le singe entre le 23e et le 31e jour valent de FDA, comme de nombreux autres pays.
de la gestation, mais il était trop tard. L’expérimen-tation animale effectuée avant commercialisation On recense néanmoins une dizaine de cas d’en- de la thalidomide se révélait donc inappropriée, fants mal formés suite à la thalidomide aux USA, utilisant soit des espèces relativement peu sensi- des échantillons (2,5 millions de comprimés !) ayant bles, comme le rat, soit des dosages excessifs qui été envoyés à plus d’un millier de praticiens par provoquaient la mort des fœtus ne permettant Richardson-Merrell qui anticipait un accord rapide donc pas d’observer les séquelles, soit l’adminis- de la FDA. La firme, soucieuse de savoir si les mé- tration à un moment inadéquat de la gestation. Cet decins américains désiraient utiliser sa molécule, échec de l’expérimentation animale sert toujours leur proposait de la tester sur leurs patients; il s’agis- aujourd’hui de cheval de bataille, à notre avis de sait cependant plus d’une promotion déguisée en façon inappropriée, aux associations de protection étude que d’une étude expérimentale à proprement des animaux ; il n’en reste pas moins vrai qu’il est parler puisque aucun « case report form » ne de- toujours actuellement très difficile de prévoir quel vait être renvoyé à la firme. L’absence même de modèle expérimental permettra de prédire avec prescriptions et de registres nominatifs de patients le plus d’efficacité la réponse d’un organisme hu- rendra d’ailleurs complexe le travail ultérieur des enquêteurs à la recherche d’éventuelles victimes.
Chez l’Homme, la drogue est tératogène du 35e Bien qu’il n’y eût pas comme en Europe de vé- au 50e jour après les dernières menstruations, une ritable scandale aux USA, vu le petit nombre de période précoce où la femme peut encore aisément victimes, le pays prit lentement conscience du pé- ignorer qu’elle est enceinte. Un seul et unique com- ril auquel il avait échappé grâce aux campagnes d’avertissement données par le Dr Helen Taussig, LA THALIDOMIDE LORSQUE L’HISTOIRE DOIT ÉCLAIRER L’AVENIR célèbre cardiologue du John Hopkins Hospital, et indépendant de solidarité. Guinness, actuel proprié- surtout grâce à un article de presse paru dans le taire de la compagnie, continue d’alimenter ce fond.
Washington Post en juillet 1962, ce qui propulsa Les victimes des autres pays furent dédommagées le projet de loi Kefauver, du nom d’un sénateur de la même façon, à l’exception de l’Italie, sans du Tennessee qui travaillait sans relâche mais sans qu’aucune condamnation soit jamais prononcée.
succès depuis des années à améliorer l’accès auxmédicaments. Entérinée en octobre 1962, la loi Cependant, malgré l’interdiction internationale imposait dorénavant pour qu’un médicament soit de vente, l’histoire de la thalidomide ne s’arrête approuvé, non seulement qu’il fasse preuve de sa sûreté mais aussi de son efficacité, et que les pa-tients participant à des études cliniques donnentleur consentement. Les autres pays emboîtèrent LA POURSUITE DES RECHERCHES
le pas, durcissant les investigations nécessaires à En 1964, un patient grabataire, atteint d’une l’enregistrement des médicaments.
forme de lèpre particulièrement douloureuse,l’érythème nodulaire, est référé au Dr Jacob LE PROCES ET LE BAN
Sheskin du Jerusalem Hospital for Hansen’s INTERNATIONAL
Disease (3). Ses souffrances sont telles qu’il n’a plusdormi depuis des semaines! A tout hasard, Sheskin Le plus grand procès de l’histoire du médicament lui administre deux comprimés de thalidomide et s’éternisa en Allemagne de mai 1968 à janvier 1970, constate que le patient s’endort pendant vingt heu- après sept années d’instruction préalables. Il fut sus- res et qu’il est capable ensuite de sortir du lit. Six pendu sans condamnation, les avocats de Chemie autres patients similaires expérimentèrent des ré- Grunenthal réfutant toutes les accusations et évin- sultats identiques; une étude en double aveugle çant les témoins principaux, comme le Dr Lenz taxé au Vénézuela, suivie d’une étude à grande échelle de sympathie pour les victimes (6). Un des argu- par le WHO (organisation mondiale de la santé) ments de la défense était que grâce à la thalidomide, confirmèrent un taux élevé de succès. Le WHO des fœtus atteints de malformations spontanées nor- stipula que seules les femmes ménopausées pou- malement fatales avaient pu survivre. En marge du vaient être exposées à la thalidomide (7).
tribunal, ils finirent par convaincre les plaignants quesi le procès perdurait plus longtemps et débouchait En 1991, le Dr Kaplan de la Rockfeller Univer- sur des condamnations, Chemie Grunenthal ne se- sity démontre le mécanisme responsable de cette rait financièrement plus en mesure de dédommager action bénéfique : la thalidomide diminue la TNF-α les plaignants. La firme évita donc le jugement en (tumor necrosis factor), une protéine responsable contrepartie d’une forte somme (100 millions de de l’inflammation tissulaire dont les taux sont éle- marks) versée à une fondation en faveur des victi- vés chez certains lépreux. Elle suggéra aussi d’uti- mes, qui continuent d’ailleurs à percevoir des indem- liser la thalidomide pour combattre la cachexie des nités. En Angleterre, une véritable conspiration du patients tuberculeux, une autre mycobactérie.
silence entre les instances juridiques, le gouverne- De son côté, la jeune firme pharmaceutique ment et la très puissante Distillers Company empê- américaine Celgene tente dès 1987 de développer cha les familles des victimes d’obtenir toute com- une drogue qui puisse combattre le problème crois- pensation sérieuse jusqu’au 24 septembre 1972, date sant de la tuberculose chez les patients atteints du à laquelle le Sunday Times rompit l’interdit fait à la SIDA. Après contact avec le Dr Kaplan, Celgene presse de publier tout article sur la thalidomide sous décide d’étudier la thalidomide et démontre qu’elle peine d’emprisonnement. Suite à cette publication « stimule la réponse des lymphocytes T; certains ana- Our Thalidomide Children : a National Shame », logues, appelés drogues immunomodulatrices sont quelques actionnaires de la firme, outrés par l’aban- encore bien plus puissants et peuvent agir directe- don dans lequel se trouvaient les victimes se coalisè- ment sur les tumeurs en induisant la mort cellu- rent pour faire pression sur Distillers; il fallut cepen- laire ou en stoppant la croissance cellulaire.
dant attendre une véritable campagne d’affichettesplacardées de nuit dans Londres et incitant la popu- Parallèlement, les chercheurs de Harvard Univer- lation à boycotter les alcools vendus par Distillers, sity démontrent que la thalidomide inhibe le déve- pour que celle-ci, affolée par la chute de son chiffre loppement des nouveaux vaisseaux sanguins, con- d’affaires, contribue finalement à un important fonds firmant par la même son action tératogène sur la croissance des membres. Or, l’idée germe que cette auprès de deux tiers des personnes interrogées de action anti-angiogénésique pourrait freiner le déve- moins de 45 ans. Dès lors, à la demande des agen- loppement des cancers. En 1999, le Dr Barlogie (Uni- ces gouvernementales et d’associations, comme versité d’Arkansas) publie des résultats encoura- l’association des victimes canadiennes de la thali- geants dans le traitement du myélome, une tumeur domide, la firme s’est donc engagée dans un vaste caractérisée entre autres par une angiogenèse accrue.
programme éducationnel appelé STEPS (Systemfor thalidomide Education and Prescribing Safety) Actuellement, Celgene sponsorise environ 125 incluant les patients, les médecins et les pharma- protocoles d’étude concernant la thalidomide ciens (8). Pour les patients, le programme com- auprès d’un grand nombre de centres indépen- prend test de grossesse, double contraception, con- dants situés sur tous les continents (8). Les mala- sentement éclairé, et participation obligatoire et dies ainsi traitées concernent l’hémato-oncologie confidentielle dans un registre géré par un groupe (surtout le myélome), les tumeurs solides (tumeurs cérébrales, tumeurs du sein, du colon, du foie, du épidémiologique. Les médecins doivent être affi- rein, du poumon, mélanomes, …), la cachexie liée liés au STEPS, obtenir un consentement éclairé et aux cancers, certaines formes de SIDA, les mala- recourir aux tests de grossesse avant prescription.
dies entérologiques inflammatoires (Crohn, colite Les pharmaciens également affiliés, doivent véri- ulcérative), certaines maladies dermatologiques fier le consentement écrit du patient, les coordon- (sclérodermie, vasculite, lupus érythémateux), des nées du prescripteur qui doit être membre du maladies auto-immunes (arthrites rhumatoïdes, STEPS, ne peuvent fournir plus de quatre semai- sarcoïdose), et bien d’autres, de la maladie nes de traitement à la fois et ne peuvent renouve- d’Alzheimer à la décompensation cardiaque avan- ler automatiquement l’approvisionnement des cée en passant par l’histiocytose et la malaria cé- patients. Les ordonnances ne sont valides que rébrale … Il convient d’insister sur le fait que dans durant quinze jours. Les craintes de la FDA sont bon nombre de ces indications, il n’existe actuel- telles et la molécule reste si mystérieuse que les lement que des postulats théoriques sur l’effica- recommandations officielles vont jusqu’à imposer cité éventuelle de la thalidomide, relayés par quel- le préservatif aux patients masculins sexuellement ques publications de cas cliniques anecdotiques; actifs même s’ils sont … vasectomisés ! Des pré- les patients inclus dans ces nombreuses études cautions compréhensibles seulement par des in- peuvent très bien n’en tirer aucun bénéfice théra- tellectuels. Elle recommande également un test de peutique ! Il va sans dire que tous ces patients sont grossesse supplémentaire par semaine durant le avertis par écrit et oralement des effets secondai- premier mois de traitement, puis un test tous les quinze jours ou tous les mois selon la régularité tératogénicité. Selon les investigateurs, toutes les des cycles. Il est encore stipulé que les patients trai- mesures de précaution ont été réunies.
tés ne peuvent être donneur de sang ou de sperme.
Á NOUVEAU SUR LE MARCHÉ
Ce programme ambitieux, s’il fonctionne cor- rectement aux USA (aucun cas de malformation Le 16 juillet 1998, la très pointilleuse FDA amé- enregistré par Celgene en date de janvier 2003 se- ricaine approuvait la commercialisation de la tha- lon une communication personnelle), risque d’être lidomide par la firme Celgene, exclusivement dans mal aisé à appliquer dans les pays moins favori- l’indication de la lèpre érythémateuse nodulaire, sés. Pour exemple, la Chine est au nombre des six une maladie rare aux USA, tout en sachant parfai- ou sept pays producteurs actuels de thalidomide.
tement qu’elle ouvrait ainsi la porte aux prescrip-tions "off label", à savoir pour des indications Durant les dix-huit premiers mois de commer- autres que la lèpre. Incapable en effet d’endiguer cialisation aux USA, 10 456 patients furent enre- la vente croissante au marché noir, notamment gistrés dans le STEPS programme, dont 16 % de auprès de ceux touchés par le SIDA, de cette mo- femmes en âge de procréation; 11,6 % d’effets se- lécule produite au Brésil et en Argentine dont elle condaires furent spontanément rapportés dont ne pouvait contrôler la pureté, elle préférait en lé- 40,7 % considérés comme sérieux. Selon Celgene, galiser l’usage (9). Une petite enquête préliminaire l’incidence réelle des effets secondaires pourrait de la FDA portant sur 130 personnes avait démon- cependant être jusqu’à cent fois supérieure au taux tré que le mot "thalidomide" n’évoquait rien spontanément rapporté par les utilisateurs (10).
LA THALIDOMIDE LORSQUE L’HISTOIRE DOIT ÉCLAIRER L’AVENIR SITUATION ACTUELLE
cription obligatoire depuis la réintroduction offi- EN BELGIQUE ET EN FRANCE
cielle du médicament dans certaines maladies or-phelines en 1997.
En France, ce sont les laboratoires Laphal qui produisent et commercialisent la thalidomide. Se- En Belgique, la situation actuelle est résumée dans lon une communication personnelle, plus de 4500 les tableaux I à IV que la direction générale de la patients ont été identifiés dans le registre de pres- protection de la santé publique a eu la gentillesse de A.R.
05/03/1990
A.M. 10/01/2001
- Weber
Christian's
syndrome
- Behcet's
syndrome
- Recurrent
aphtous
stomatitis
- Polymorphous
light erythema
- Hydroa
vacciniformis
A.R. 05/03/1990
- Maladie de
Jessner –Kanof
A.R. 14/03/2000
A.R. 05/03/1990
A.M. 10/01/2001
A.R.Q 18/06/1999 A.R. 18/06/1999
A.R. 18/06/1999
A.M. 10/01/2001
clinique
A.R. 18/06/1999
A.R. 07/01/2001
A.M. 10/01/2001
A.R. 07/01/2001
A.R. 07/01/2001
A.R. 07/01/2001
A.R. 07/01/2001
me fournir. Le tableau I résume les affections repri- partition des sexes. Le tableau IV détaille par ordre ses dans les différents arrêtés royaux, la date de ceux- décroissant la répartition des patients par affection ci, et les conditions de délivrance. Le tableau II mon- ayant fait l’objet d’une demande en 2002.
tre l’évolution du nombre de patients traités en Bel-gique de 1990 à 2002. Le tableau III résume le nom- Le lecteur intéressé pourra trouver une descrip- bre de demandes accordées en 2002, ainsi que la ré- tion soignée des affections dermatologiques auto- ÉVOLUTION DU NOMBRE DE NOUVEAUX PATIENTS AUTORISÉS À SUIVRE UN TRAITEMENT Évolution du nombre de nouveaux patients par année patients
LA THALIDOMIDE LORSQUE L’HISTOIRE DOIT ÉCLAIRER L’AVENIR risant éventuellement le recours à la thalidomide FDA signale que la firme pharmaceutique impli- dans un article publié dans cette revue en 2000 par quée a répertorié 2181 cas de grossesse chez des patientes sous Roaccutane® malgré son systèmede prévention, se soldant par 166 cas de bébésmalformés (12). Cela peut s’expliquer par le très LE RISQUE ZÉRO N’EXISTE PAS
grand nombre de prescriptions, le non respect desconsignes contraceptives, un manque de fiabilité EN MÉDECINE
des tests de grossesse, une mauvaise utilisation desméthodes contraceptives ou leur manque de fia- La réintroduction officielle de la thalidomide bilité. Dans sa réponse (13), la firme mentionne aux USA, et le grand nombre d’études cliniques qu’il est connu que 5 % des femmes utilisant une en cours n’ont laissé personne indifférent. On peut contraception hormonale vont néanmoins se ré- très schématiquement regrouper en deux catégo- véler enceintes au cours de la première année d’uti- ries les réactions parfois extrêmes qui se sont af- lisation ! Elle mentionne que grâce à son pro- gramme de prévention, elle a finalement fait chu- D’un côté, les opposants, représentés par les ter ce taux à 0,021 % en 1999. Cela ne fait pas 0 % associations de victimes et un certain nombre de … Par ailleurs, selon un article paru dans la revue praticiens, ont exprimé leur refus d’un monde où Teratology, certaines femmes enceintes sous la thalidomide puisse encore être manufacturée et Roaccutane affirment ne pas avoir eu de tests de distribuée. Incapables en pratique d’entraver la grossesse ou d’information spécifique (14).
décision de la FDA vu la puissance des enjeux éco-nomiques et médicaux en cours, ils ont prôné des LE BRÉSIL
mesures draconiennes de précaution : stérilisationdes femmes non ménopausées, cassettes vidéo En juin 1993, un reportage de la télévision an- explicites, photographies sur l’emballage des boî- glaise tourné au Brésil révélait la naissance de 21 enfants mal formés issus de mères ayant pris de lathalidomide. Dans un article publié en mars 1994 De l’autre côté, les médecins impliqués dans par le Lancet, le journaliste annonçait 26 cas sup- les protocoles d’étude estiment qu’il en va de la plémentaires, toujours dans le même pays (15). Le thalidomide comme de tout autre médicament : reportage montrait une jeune femme s’approvi- pour peu que les bénéfices sanitaires dépassent les sionnant auprès d’une pharmacie non autorisée risques encourus, que le patient donne un consen- qui ne fournissait pas de mise en garde particu- tement éclairé, et que les mesures de précaution lière. Bien que la plupart des mères dans ce repor- soient prises, la prescription est légitime. Après tage aient utilisé la thalidomide pour soigner leur tout, bien d’autres médicaments tératogènes sont propre lèpre, certaines l’avaient obtenue de leur sur le marché, comme ceux utilisés quotidienne- ment en chimio-oncologie, le Roaccutane® en der- l’avaient même prise comme abortif, peut-être sur matologie, ou le Clozaril® en psychiatrie.
base des avertissements de la notice qui préconised’éviter son usage en cas de grossesse … L’effet Afin d’étayer l’argumentation dans ce débat secondaire hypnotique qui, faut-il le rappeler, était souvent passionnel, il nous semble utile de com- l’indication même de sa commercialisation en muniquer quatre pistes de réflexion qui concer- 1957, pourrait également inciter à sa consomma- nent le Roaccutane®, la situation au Brésil, la firme tion par le patient ou son entourage, d’autant plus que l’absence d’accoutumance à cet effet tranquil-lisant ainsi que l’avait clamé en son temps Chemie LE ROACCUTANE®
Grunenthal, est controversé. Il est opportun dementionner ici les résultats d’une enquête réali- Il s’agit d’un médicament hautement térato- sée auprés d’une centaine de jeunes femmes amé- gène, utilisé dans certaines formes d’acné et dont ricaines concernant leur interprétation d’un sym- la prescription est régie depuis 1988 par un sys- bole figurant couramment sur les boîtes de médi- tème de contrôle proche du STEPS, à savoir con- caments tératogènes, à savoir un profil de femme sentement éclairé, contraception obligatoire, test enceinte avec une croix sur le ventre; seules 21 % de grossesse et registre. Un rapport récent de la des femmes interrogées identifient correctement le danger ! (16). L’association brésilienne des vic- tion extensive au patient lui permettant de peser times de la thalidomide reconnaît officiellement les avantages et les inconvénients inhérents à leur 122 cas d’enfants dits « de la deuxième généra- Les effets secondaires classiques d’un médica- ment quelconque affectent la personne qui l’ab- LA FIRME CELGENE
sorbe. Il en va tout autrement en matière de L’industrie pharmaceutique est bien entendu tératogénicité ! Dans ce cas précis, la personne qui régie par les mêmes lois économiques que n’im- absorbe la substance en vue d’un avantage (en porte quelle autre entreprise : les profits doivent terme de santé) n’est pas celle qui en subira toute être supérieurs aux pertes. Le but premier n’est sa vie les inconvénients. Aucune mère bien portante pas philanthropique, ce qui n’enlève rien aux im- ne ferait courir de risques à son nouveau-né; ce menses services rendus par cette industrie.
dogme universel inébranlable est cependant caduclorsque la mère est atteinte d’une maladie chroni- Celgene est cotée en bourse (NASDAQ), et que invalidante, voire potentiellement fatale. Sans publie régulièrement son bilan financier pour ses sombrer dans les poncifs, la maladie place l’indi- actionnaires. En 1998, les revenus liés à la vente vidu dans un état de dépendance, et l’espoir d’un de la thalidomide s’élevaient à 3,3 millions de $ ; soulagement occulte bien des raisonnements.
ils sont passés à 82 millions de $ en 2001, sommevertigineuse qui représente 93 % des revenus de Il n’est peut-être pas inutile de rappeler ici le contenu du très contestable « arrêt Perruche »rendu en France le 17 novembre 2000 et confirmé, Le programme STEPS correspond à une exi- à l’encontre de l’avis du comité français national gence sine qua non de la FDA, pas à une initiative d’éthique, en juillet 2001 par la cour de cassation : de la firme. La lettre d’approbation de la FDA du en substance, un enfant handicapé aurait le droit 16 juillet 1998 spécifiait que la thalidomide ne pou- d’obtenir réparation pour le préjudice que lui vait être commercialisée que pour la lèpre érythémateuse nodulaire; toute autre publicitédevait être fournie à la FDA au moins trente joursavant sa distribution. Il n’en fut rien. Aussi, dans CONCLUSIONS
une lettre de mise à demeure adressée au direc-teur de la firme le 21 août 2000, la FDA, après plu- La solution idéale serait bien évidemment la sieurs avertissements infructueux, conclut : synthèse d’un analogue de la thalidomide qui soit « Celgene has promoted thalidomide capsules for unapproved uses in violation of the Federal Food,Drug, and Cosmetic Act and applicable En attendant, et si les études en cours démon- regulations … Celgene is demonstrating a trent une supériorité significative de la thalido-
continuing pattern and practice of violative mide sur le meilleur traitement alternatif possible behavior that evince its failure to comply with the dans des affections graves, il est légitime de ne
pas priver ces patients d’un traitement vital. Aussi, à défaut d’un monde sans thalidomide, convient-il à tout le moins d’éviter une prescription incon- Nous n’avons pas pu trouver la réponse de la trôlée et donc de renforcer les précautions prises, que le temps et l’habitude risquent fort d’éroder.
L’incontournable vérité demeure que le méde- LA JUSRISPRUDENCE
cin reste le seul responsable de ses prescriptions, Toute personne majeure a le droit en Belgique le malade n’étant par essence plus dans un état de consommer n’importe quelle substance licite, neutre qui le désignerait comme étant le respon- qu’il existe ou non des évidences quant à son effi- sable légal des conséquences fâcheuses qui décou- cacité ou sa toxicité. Concernant les médicaments, leraient de la prise du médicament.
c’est au médecin prescripteur en l’occurrence « One wonders how much longer innocent lives qu’incombe l’obligation de fournir une informa- must remain hostage to the myth that from under all LA THALIDOMIDE LORSQUE L’HISTOIRE DOIT ÉCLAIRER L’AVENIR the horrors and nightmares of the past there lies a wonder drug with a golden future bursting to get out » Marwick C : Thalidomide back – Under strict control. JAMA.
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Source: http://www.thalidomide.ca/filesNVIAdmin/File/TexteEucher.pdf