Microsoft word - mct.doc

MASTZELLTUMOREN DES HUNDES
DÜRBAUM, M.
Zusammenfassung: Mastzelltumoren stellen eine häufige cutane Neoplasie des Hundes dar.
Sie variieren stark in ihrem Erscheinungsbild, lassen sich aber relativ einfach mittels
Feinnadelaspiration diagnostizieren. Therapeutisch kommen vor allem Chirurgie und
Radiotherapie in betracht. Die Prognose ist vor allem abhängig von histologischem Grad und
klinischem Stadium.
Summary: Mastcell neoplasias are common skin malignancies in dogs. Their appearance is
highly variable, but they are readily diagnosed by fine-needle aspirates. Therapy is mainly
performed by surgery or radiotherapy. The prognosis is mainly dependent on histological
grade and clinical stage.
MASTZELLEN – AUSSEHEN, VORKOMMEN UND FUNKTION
Mastzellen wurden erstmals von Ehrlich (1876) beschrieben und stellen sich als ca. 20-30 µm
große, ovale Zellen mit ellipsoidem Kern dar. Das Zytoplasma wird durch zahlreiche
basophile und metachromatische Granula charakterisiert, welche während der Zellreifung
größer werden. Die Granula enthalten bioaktive Substanzen wie Histamin und Heparin. Ihre
Lebensdauer beträgt einige Monate (Liebisch 1993). Beim Hund finden sich die höchsten
Dichten von Mastzellen in der apikalen Mucosa des Magens, im Stratum subglandulare des
Duodenums, im Stratum longitudinale und Stratum vasculosum des Uterus, in der Lamina
propria der Bronchien, perikapilär im Lungeninterstitium, in der Kapsel und den Trabekeln
von Lymphknoten sowie perikapilär in der Dermis der Haut (Kube 2000).
Mastzellen stellen einen Teil des Immunsystems dar. Entsprechend ihrer Proteaseaktivität
(Chymase und Tryptase) teilt man sie in T-, TC- und C-Mastzellen ein. Die Unterarten der
Mastzellen erfüllen unterschiedliche Funktionen. So scheinen MCTC keine immunologische
Funktion zu besitzen, sondern spielen eher eine Rolle in der Angiogense und der Remodellierung von Geweben, wohingegen die anderen Subtypen eine natürliche Funktion in der Abwehr von bakteriellen Erregern besitzen. Entsprechend einiger Autoren sind die Mastzellen am ehesten mit Abwehrgeschützen zu vergleichen, welche in den Körper eingedrungene Erreger massiv bekämpfen. Die Aktivierung von Mastzellen erfolgt durch Antigene (Bindung von IgE an Fcε-Rezeptoren), Superoxide, Proteine des Komplementsystems, Neuropeptide und Lipoproteine. Nach ihrer Aktivierung erfolgt die Ausschüttung diverser bioaktiver Substantzen, auf welche noch später eingegangen werden soll. Pathologischerweise spielen Mastzellen eine Rolle bei allergischen Zuständen, Artheriosklerose, Lungenfibrose, multipler Sklerose, Asthma und Arthritiden (Krishnaswamy et al. 2001). Die genaue Herkunft von Mastzellen ist nicht bekannt. Beim Menschen konnten aber als Vorläufer CD34+ Zellen des Knochenmarks identifiziert werden, welche auch als Vorläufer für basophile Granulozyten dienen (Krishenbaum et al. 1991). Diese Zellen werden mittels SCF (stem cell factor) geprimed und differenzieren sich anschließend in der Peripherie (Krishnaswamy et al. 2001). Die Ausreifung ist der primäre Entwicklungsunterschied zu den aus den gleichen Vorläufern stammenden basophilen Granulozyten, welche im physiologischen Zustand nur ausgereift das Knochenmark verlassen (Galli 1990). Wie schon erwähnt beinhalten die Granula der Mastzellen eine Reihe von bioaktiven Substanzen, welche in Tab. 1 aufgeführt sind. Die mit Sicherheit wichtigsten Mediatoren sind Histamin und Heparin, auf welche im Folgenden detaillierter eingegangen werden soll. 1.) Histamin Histamin wird schon seit langem mit akuten allergischen Reaktionen in Verbindung gebracht und war die erste mit Mastzellen assoziierte Substanz. Die erste Synthese von β-Imidazolethylamin gelang Windaus und Vogt (1921). Aufgrund der weiten Verbreitung in tierischem Gewebe wurde β-Imidazolethylamin später in Histamin (gr. Histos = Gewebe) benannt. Histamin wird mittels einer Histamin-Decarboxylase im Golgi-Apparat der Mastzellen und basophilen Granulozyten produziert und findet sich intrazellulär an den Glucosaminoglycan-Seitenketten von Heparin oder verwandten Proteoglycanen in ionisierter Form gebunden. Im extrazellulären Raum wird Histamin schnell metabolisiert (t1/2 ca. 1 min.). Dies wird zu 70% durch Methylierung und 30% durch Oxidation bewerkstelligt (siehe Abb. 1). Effekte innerhalb des Körpers erzielt Histamin durch die Bindung an Histaminrezeptoren (beim Menschen H1-H4). DEFINITIONEN UND TERMINOLOGIE
Der Begriff der Neoplasie ist als ein neues, progressives und unkontrolliertes Wachstum von
Gewebe definiert.
Mastzelltumoren sind neoplastische Proliferationen von Mastzellen. Man bezeichnet diesen
Tumor auch synonym als histiozytisches Mastozytom, Mastozytom, malignes Mastozytom
oder Mastzellsarkom. Systemische Formen der Erkrankung werden als Mastozytose oder
systemische Mastozytose bezeichnet.
INZIDENZ VON MASTZELLTUMOREN
Mastzelltumore stellen beim Hund 16-21% aller Hauttumoren und sind somit die häufigste
cutane Neoplasie. Typischerweise sind Mastozytome Tumore älterer Hunde mit einem
Durchschnittsalter von 9 Jahre, wurden aber bei Hunden von 3 Wochen bis 19 Jahren
diagnostiziert. Insgesamt finden sich Mastzelltumore vorwiegend bei Mischlingen. Innerhalb
der Rassehunde sind vor allem Boxer, Boston Terrier, Labrador Retriever, Golden Retriever,
Beagle und Schnauzer disponiert. Obwohl Boxer in einer Studie von Bostok (1986) fast die
Hälfte des Patientengutes ausmachten, fanden sich vorwiegend gut differenzierte
Mastzelltumoren mit einer günstigeren Prognose. Bei einem 3 Wochen alten Jack Russel
Terrier wurden multiple Mastzelltumore festgestellt, welche innerhalb von 27 Wochen
spontan verschwanden (Davis et al. 1992). Ähnliche Spontanregressionen bei Jungtieren
wurden auch bei Katzen, Schweinen und Pferden beschrieben. Insgesamt kann der
Mastzelltumor bei jungen Tieren eher als hyperplastisches oder dysplastisches Syndrom, denn
als eine echte Neoplasie aufgefaßt werden. Bisher konnte keine Geschlechtsdisposition
nachgewiesen werden. Die Häufigkeit der verschiedenen Grade des Mastzelltumors schwankt
in diversen Studien leicht (siehe Tab. 2), allerdings dominieren in allen Studien Grad 1 und 2
Tumore.
Tab. 2 Relative Frequenz histologischer Grade nach Hottendorf und Nielson (1967), Bostok
(1973) und Patnaik et al. (1984)
Studie
Hunde (n=)
Grad 3 (%)
Grad 2 (%)
Grad 1 (%)
Die Ursache von Mastzelltumoren ist nicht bekannt. Es kann in einigen seltenen Fällen der Zusammenhang zwischen einer chronischen Entzündung oder der Applikation von hautreizenden Substanzen hergestellt werden. Bekannt ist auch, daß das c-kit Protoonkogen, welches für einen Wachstumsfaktor (Kit) codiert, bei der Onkogenese eine wichtige Rolle spielt. Mutationen in c-kit führen zu einer permanenten Aktivierung des entsprechenden Rezeptors ohne vorliegen eines Liganden (Ma et al. 1999). Tandemduplikationen von c-kit in den Exonen 11 und 12 (welche für den negativ-feedback Anteil der juxtamembranalen Domäne codieren) konnten bei 40% aller Grad 3 Mastzelltumoren nachgewiesen werden (London et al. 2002). Laut dieser Studie zeigen Mastzelltumore mit c-kit Mutationen ein deutlich aggressiveres Verhalten. PATHOLOGIE UND HISTOPATHOLOGIE DES MASTZELLTUMORS
Es wird angenommen, daß cutane Mastzelltumoren aus den Gewebsmastzellen der Haut
entstehen. Das histologische Muster von Mastzelltumoren ist hoch variabel und besitzt als
histologischer Grad eine hohe prognostische Aussagekraft. Zurzeit kommen zwei Schemata
zum Grading eines Mastzelltumors zur Anwendung, welche sich aber in der Bezeichnung der
Graduierung exakt gegensätzlich verhalten. Daher bevorzugt der Autor eine Nomenklatur,
nach gut differenziert, mittelgradig differenziert und undifferenziert. Dies verhindert
eventuelle Mißverständnisse. Generell wird allerdings von deutschen Pathologen die
Graduierung nach Patnaik verwendet. Die Diagnose eines anaplastischen Mastzelltumors
kann extrem kompliziert sein und immunhistochemische Verfahren erforderlich machen.
Mastzelltumoren sind Vimentin und α1-Antitrypsin positiv. Bei einem stark anaplastischen
Tumor kann sogar der Einsatz der Elektronenmikroskopie zur Bestimmung der
ultrastrukturellen Morphologie für eine definitive Diagnose erforderlich sein.
Tab. 3 Histologische Klassifikation von caninen Mastzelltumoren nach Bostok (1973) und
Patnaik et al. (1984)
Grad Grad
Grad nach
Kennzeichen
plasmatische Grenzen, Un-regelmäßige Kerne, hohe Mitoserate, wenig Granula unklaren Zytoplasma-grenzen, geringere Mitoserate, mehr Granula und geringer Kern-Plama- Relation als bei undifferenzierten Tumoren Klare zytoplasmatische Grenzen, große Granula mit deutlicher dunkler Färbung, keine oder kaum Mitosen, ovoide Kerne Das Metastasepotential von Mastzelltumoren ist nicht vollständig bekannt. Der histologische Grad scheint diesbezüglich eine gewisse Aussagekraft zu besitzen. Hottendorf und Nielson (1968) sprechen von einem Metastasepotential von 96%. Dieser Wert scheint allerdings drastisch zu hoch gegriffen, da der Hauptteil der Tiere unbehandelt war und entweder an seiner Erkrankung starb oder deswegen euthanasiert wurde. Daher steht anzunehmen, das der Hauptteil der untersuchten Patienten an anaplastischen oder undifferenzierten Mastzelltumoren mit ungünstiger Prognose litt. Andere Studien zeigen, daß gut differenzierte Mastzelltumoren zu etwa 10% metastasieren, wohingegen undifferenzierte zu 55-96% eine systemische Ausbreitung zeigen. Der Hauptteil der Metastasen tritt zuerst in den lokalen Lymphknoten und anschließend in Leber und Milz auf. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein, wobei die Lunge aber selten betroffen ist. Im Falle einer starken systemischen Ausbreitung können entartete Mastzellen auch in Knochenmark und im peripheren Blut nachgewiesen werden. PATHOPHYSIOLOGIE DES MASTZELLTUMORS
Die Symptome eines Tumores werden oft durch direkte oder metastatische Beeinflussung
bestimmter Teile des Körpers hervorgerufen. Tumoren können aber auch funktionelle oder
strukturelle Veränderungen in anderen Regionen auslösen, welche nicht direkt mit der
Neoplasie in Zusammenhang stehen. Diese systemischen Effekte nennt man
paraneoplastische Syndrome. Ausgelöst werden diese Alterationen häufig durch die Sekretion
bestimmter Moleküle, im Falle eines Mastzelltumors durch die Ausschüttung des Inhalts der
oben beschriebenen Granula.
Histamin kann aufgrund der oben beschrieben Wirkungen zu Magen-Darm-Ulzera führen.
Diese finden sich bei pathologischen Untersuchungen bei 35-83 Prozent aller Patienten mit
Maszelltumoren (Fox et al. 1990, Howard et al. 1969). Fox et al. (1990) konnten bei Hunden
mit Mastzelltumoren eine Erhöhung des Plasma-Histaminspiegels nachweisen, wohingegen
der Gastrinspiegel erniedrigt war. Gastrin stammt aus den G-Zellen des Antrum pylori und
wird aufgrund einer erhöhten Salzsäureproduktion des Magens als ein negatives Feedback
freigesetzt. Die somit vermehrte Salzsäureproduktion im Magen führt in Kombination mit
Gefäßschädigungen schlußendlich zur Entwicklung von Magengeschwüren. Eine massive
Freisetzung von Histamin und anderer vasoaktiver Substanzen aus Mastzellen, z.B. im
Rahmen einer Operation kann im Extremfall zu einer lebensbedrohenden hypotensiven
Reaktion im Sinne eines anaphylaktoiden Geschehens führen. Gerinnungsstörungen durch
eine exzessive Freisetzung von Heparin können auftreten, sind klinisch aber, außer im Falle
eines chirurgischen Eingriffs, unbedeutend. Diverse proteolytische Enzyme und vasoaktive
Amine aus Mastzelltumoren können zu verzögerter Wundheilung führen. Studien an Mäusen
lassen vermuten, daß Histamin an H1- und H2-Rezeptoren von Makrophagen bindet und
dadurch die Freisetzung von fibroblastenhemmenden Faktoren bewirkt (Kenyon et al. 1983). KLINIK DES MASTZELLTUMORS
Mastzelltumore finden sich bei Hunden mit 50-60 Prozent vorwiegend an der Haut (Rothwell
et al. 1987, Bostock 1973). Seltene Lokalisationen sind Conjunktiva (Johnson et al. 1988),
Larynx (Crowe et al. 1986), Speicheldrüsen (Carberry et al. 1987), Mundhöhle (Patnaik et al.
1982) und Nasopharynx (Patnaik et al. 1982). Obwohl sich viele Mastzellen in der Lunge und
dem Magen-Darm-Trakt finden, sind diese Orte eher selten der Ausgangspunkt eines
Mastzelltumors. In der Regel finden sich vor allem solitäre Tumoren, bei 11-14 Prozent aller
Patienten liegen aber multiple Umfangsvermehrungen vor (Hottendorf und Nielson 1969, Van
Pelt et al. 1986, Tams und Macy 1981). Es ist ein gehäuftes Auftreten an Rumpf sowie den
hinteren Anteilen des Körpers zu verzeichnen. Das Aussehen dieser Tumoren ist extrem
variabel, korreliert aber laut Bostock (1973) mit dem histologischen Grad. Gut differenzierte
Mastzelltumoren stellen sich in der Regel als einzelne, langsam wachsende
Umfangsvermehrungen mit einem durchmesser von 1-4cm dar und sind oft monatelang stabil.
Ulzerationen finden sich selten, Haarverluste hingegen können auftreten. Undifferenzierte
Mastzelltumore sind in der Regel schnell wachsend, ulzeriert und das umliegende Gewebe
zeigt ebenfalls deutliche Veränderungen. In der Peripherie des primären Tumors finden sich
hierbei auch häufig Satellitenknoten. Mittelgradig differnzierte Mastzelltumoren nehmen ihre Position zwischen den beiden vorhergenannten Extremen ein. Subkutane Formen des Mastzelltumors fühlen sich fleischig und weich an, so daß sie oft als Lipom fehldiagnostiziert werden. Insgesamt sind Mastzelltumoren aber hochvariabel und können jede andere Umfangsvermehrung nachahmen. Der Autor hat schon Mastzelltumoren beobachten, welche dem äußeren Anschein nach eher wie Melanome aussahen. Die Manipulation von Mastzelltumoren kann zu einer Freisetzung des Inhalts der Granula führen. Somit kommt es zur Bildung eines Erythems (Darier Zeichen). Ab und zu Berichten die Tierbesitzer von einer sich schnell vergrößernden und dann wieder kleiner werdenden Umfangsvemehrung. Dieses Symptom sollte den Tierarzt veranlassen einen Mastzelltumor in seine Differentialdiagnosen aufzunehmen. Bei Hunden ist ein Mastzelltumor ohne Beiteiligung der Haut extrem selten, aber auch schon beschrieben worden. Diese Form nennt man viscerale Form oder disseminierte Mastozytose (O’Keefe et al. 1987, Pollack et al. 1991), welche in der Regel aber Folge eines undifferenzierten Mastzelltumors der Haut ist. Es finden sich Veränderungen wie Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie, teilweise mit Beteiligung des Knochenmarks und somit auch des Blutes. In diesem Zusammenhang finden sich auch maligne Körperhöhlenergüsse welche viele Mastzellen beinhalten. Andere klinische Symptome, welche durch die in den Mastzellen erhaltenen Substanzen ausgelöst werden können sind Magen- und Darmblutungen. Anzeichen hierfür ist Erbrechen (teilweise mit Blut), Anorexie, Melena und abdominaler Schmerz. DIAGNOSE DES MASTZELLTUMORS
Die Diagnose eines Mastzelltumors kann per Feinnadelaspiration und einer Färbung der
gewonnen Zellen mittels einer Färbung nach Romanowski oder diverser hämatologischer
Schnellfärbungen (z.B. Diff-Quick) gestellt werden. Mastzellen stellen sich als runde, kleine
bis mittelgroße Zellen mit stark ausgeprägter feintropfiger metachromatischer (roter) Granula
dar. Ein kleiner Teil der Mastzelltumore zeigt keine deutliche Färbung der Granula, so daß
eine Biopsieentnahme mit anschließender histopathologischer Untersuchung unumgänglich
ist. Es soll in diesem Zusammenhang angemerkt werden, daß ein Grading des Mastzelltumors
durch Zytologie nicht möglich ist und nur im Rahmen einer histopathologischen
Untersuchung erfolgen kann. In Abbildung xx findet sich der vom Autor bevorzugte
diagnostische und therapeutische Algorhythmus für Mastzelltumoren. Dieser, auch Staging,
genannte Vorgang ist für eine gezielte und auf den Patienten abgestimmte Therapie
unumgänglich. In Tabelle 4 findet sich das Staging System der WHO für Mastzelltumoren.
Tab. 4 Staging-System für Mastzelltumore der WHO (World Health Organization)
Stage Definition
0
Ein unvollständig entfernter Tumor der Haut ohne Lymphknotenbeteiligung a. Ohne systemische Anzeichen b. Mit systemischen Anzeichen Ein Tumor der Haut ohne Lymphknotenbeteiligung a. Ohne systemische Anzeichen b. Mit systemischen Anzeichen Ein Tumor der Haut ohne Lymphknotenbeteiligung a. Ohne systemische Anzeichen b. Mit systemischen Anzeichen Multiple Hauttumoren. Große infiltrative Tumoren mit oder ohne Lymphknotenbeteiligung a. Ohne systemische Anzeichen b. Mit systemischen Anzeichen Jeder Tumor mit Metastasierung oder Rezidiv mit Metastasierung THERAPIE DES MASTZELLTUMORS
Die Therapie eines Mastzelltumors ist abhängig vom Vorliegen eventueller negativer
prognostischer Faktoren und der Stage der Erkrankung. Als beste Therapieformen haben sich
die Chirurgie und die Bestrahlung herausgestellt. Im Falle von auf die Haut begrenzte Tumore
bei welchen eine weiträumige Entfernung möglich ist, ist sicherlich die chirurgische
Entfernung das Mittel der Wahl. Von höchster Wichtigkeit ist die Entfernung des Tumors
3cm im gesunden Gewebe. Hierbei darf nicht vergessen werden, daß auch ausreichende
chirurgische Grenzen in die Tiefe eingeplant werden müssen (vgl. Abb. Xx + xx). Es ist also
durchaus legitim und auch notwendig Fascien und Muskelgewebe zu entfernen. Das gesamte
entfernte Gewebestück sowie Tumorbettbiopsien sollten zur pathohistologische Untersuchung
geschickt werden um zu klären ob tatsächlich ausreichend im Gesunden gearbeitet wurde.
Eingriffe dieser Art sollten nur von erfahrenen Chirurgen mit Kenntnissen zum biologischen
Verhalten des Mastzelltumoras vorgenommen werden, da die Deckung des entstandenen
Defekts sehr aufwendig sein kann und Kenntnisse der plastischen Chirurgie (Einsatz von
Kunstmaterialen, Schwenklappenplastiken etc.) voraussetzt. Ausreichende
Überwachungsmöglichkeiten der Anästhesie (Pulsoyxmetrie, Capnographie, EKG) sowie
Kenntnisse dieser Überwachungstechniken und Möglichkeiten zur Bluttransfusion sollten
selbstverständlich sein. Bei großen Tumoren, welche während der OP manipuliert werden ist
die präoperative Gabe von Prednisolon (1 mg/kg s.c.) und Diphenhydramin (1 mg/kg s.c.)
nach Ansicht des Autors indiziert. Sollten Teile des Operationsbestecks während der OP mit
dem eigentlichen Tumor in Kontakt kommen sind diese als kontaminiert zu betrachten und
nicht mehr zu benutzen. Gegebenenfalls sollte ein zweites Operationbesteck zur Schließung
des Defektes bereitstehen. Als Fadenmaterial zum Verschluß der Wunde können langsam
resorbierende (z.B. PDS) oder nicht-resorbierbare Fäden verwendet werden. Sollte die
chirurgische Entfernung nicht vollständig gelingen und mikroskopische Reste zurückbleiben
ist entweder eine Reexzision oder lokale Bestrahlungstherapie zu empfehlen. Der zweite
chirurgische Eingriff sollte ausreichend große Grenzen um die OP-Narbe einhalten. Gleiches
gilt auch fall vor der definitiven Entfernung eine Biopsie entnommen wurde – die
Biopsiestelle muß in die Bemessung des zu entfernenden Gewebes mit einbezogen werden.
Nicht alle unvollständig entferneten MCTs zeigen lokale Rezidive. In einer Studie von
Misdorp (1987) zeigten lediglich 30% der unvollständig entfernten Mastzelltumore ein
Rezidiv. Diese Zahl erscheint im Hinblick auf die persönliche Erfahrung des Autors und
anderer Autoren allerdings sehr gering. Vail (1995) vermutet, daß diese extrem geringe Zahl
durch eine Überinterpretation normaler cutaner Mastzellen bedingt ist.
Tumore bei welchen eine weiträumige chirurgische Entfernung aufgrund Größe oder Lage
nicht in frage kommt sollte vor der Festlegung der definitiven Therapie ein Biopsie
entnommen werden um den histologischen Grad zu bestimmen. Kitchel (1995) empfiehlt die
perioperative intratumorale Gabe von Triamcinolon (1mg/cm Tumor) zur Reduktion der
Tumorgröße um eine vollständige Resektion zu ermöglichen. Im Falle von Grad 1 oder 2
Mastzelltumoren stehen drei Optionen zur Auswahl. Die radikalste Methode ist mit Sicherheit
die Amputation, falls eine Gliedmaße betroffen ist, da hierdurch mit Sicherheit ausreichende
chirurgische Grenzen geschafft werden können. Bei großrahmigen Hunden und/oder
vorbestehenden orthopädischen Erkrankungen ist diese Methode allerdings problematisch
oder schlicht unmöglich. Die zweite Möglichkeit besteht in der Bestrahlung des Tumors. Die
zu erwartenden Ergebnisse der Radiotherapie sind in Tabelle xx dargestellt. Die dritte Option
besteht in der Kombination von chirurgischer und radioonkologischer Therapie. Unabhängig
von der gewählten Therapieform sollten behandelte Patienten in regelmäßigen Abständen
kontrolliert werden um lokale Rezidive und mögliche metastatische Erkrankungen
auszuschließen. Es wird eine Kontrolle ein Monat nach der definitiven Therapie gefolgt von
Kontrollen im dreimonatigen Abstand für insgesamt 1½ Jahre und danach alle sechs Monate
empfohlen. Bei diesen Untersuchungen sollte eine Kontrolle der OP oder
Bestrahlungsbereiche, eine Untersuchung des Buffy Coats sowie eine Untersuchung des
Abdomens mittels Ultraschall erfolgen. Sollten bei diesen Untersuchungen
Unregelmäßigkeiten auffällig werden sind weitere Untersuchungen wie Lymph- und
Knochenmarksaspirate, Leber- und oder Milzbiopsien durchzuführen. Undifferenzierte
Tumoren sind bei weitem lassen sich in der Regel auch auf diese Arten und Weisen nur
schlecht kontrollieren. Die Mehrzahl dieser Patienten entwickelt unabhängig von der lokalen
Therapie nach wenigen Monaten Metastasen.
Die Therapie anaplastischer oder undifferenzierter Mastzelltumore ist für Tierarzt und
Besitzer eine frustrienrende Angelegenheit. Gleiches gilt auch für Patienten mit Grad 2
Mastzelltumoren und metastatischen Veränderungen. Diese Verhalten sich nach Vail (1995)
wie Grad 3 Tumoren.
Effektive Chemotherapieprotokolle oder andere adjuvante Therapieformen zur Therapie
metastatischer Mastzelltumoren wurden bisher nicht beschrieben. Der vielfach empfohlene
Einsatz von Corticosteroiden als alleinige adjuvante Therapie (Theon et al. 1993, Bloom
1952, Asboe-Hanson 1952, Brodey et al. 1953) führt nur zu einer Verbesserung des
allgemeinen Zustands, wohingegen ein direkter zytotoxischer Effekt auf tumoröse Mastzellen
nicht nachgewiesen werden konnte (McGaw 1991). Andere Chemotherapeutika und
Chemotherapieprotokolle, wie z.B. COP (Vincristin, Cyclophosphamid, Predison) und
entsprechende Kombinationen sowie L-Asparaginase (Hardy und Old 1970), Doxorubicin
(Richardson et al. 1984) oder Mitoxantron (Ogilvie et al. 1991) wurden im Rahmen
disseminierter Erkrankung verwendet. Erfolge waren dabei bisher selten und hielten oft nicht
lange an. Vinca-Alkaloide (Vincristin und Vinblastin) scheinen aber häufiger zu wirken als
andere Zytostatika (Vail 1995), was sich auch mit der Erfahrung des Autors deckt. Gängige
Protokolle sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.
Tab. 5 Chemotherapieprotokolle zur Behandlung des caninen Mastzelltumors (nach Kessler
1999 und Kitchel 1995)
Protokoll Schema
Cortison systemisch
Prednisolon (60 mg/m2 KOF p.o. einmal täglich für eine Wochen, dann 20-30 mg/m2 KOF p.o. jeden zweiten Tag, nach 6 Monaten ausschleichen lassen). Geeignet für Stage I und II, Grad I-III Mastzelltumor bei vollständiger Exzision. 400 IU/kg KGW oder 10000 IU/m2 KOF i.m. Vorher Diphenhydramin 1 mg/kg s.c. Cyclophosphamid (50 mg/m2 KOF p.o. jeden zweiten Tag), Vinblastin (2 mg/m2 KOF i.v. einmal pro Woche) und Prednison (20 mg/m2 KOF p.o. jeden zweiten Tag). unbedingt EKG, ggf. Herzultraschall, da Cardiotoxisch. alternierend mit Prednison 20 mg/m2 KOF p.o. Dacarbacin 200 mg/m2 KOF täglich als langsame Infusion für 5 Tage. • Prämedikation mit Metoclopramid (0,2- • Venenkatheter legen und sichere Lage • Ggf. weitere antiemetische Behandlung spülen (Minimierung von Phlebitis und Vaskulospasmus) Dacarbacin (200 mg/m2 KOF wie oben beschrieben), Doxorubicin (30 mg/m2 KOF i.v. an Tag 1), Vincristin (0,5 mg/m2 KOF i.v. an Tag 8 und 15). Wichtig: Wöchentliche Untersuchung des Blutbildes. Dieses Protokoll sollte nur bei schwerer systemischer oder lokaler Erkrankung eingesetzt werden. Anmerkung zu den Chemotherapieprotokollen: Chemotherapeutika sollten nur durch im Umgang mit diesen hochtoxischen Präparaten erfahrenen Tierärzten angewandt werden. Folgende Checklist zur Anwendung von Chemotherapeutika wurde von Dickinson und Ogilvie (1995) entsprechend der Richtlinien der Oncology Nursing Society (Ringlein 1987) modifiziert. 1. Vor der Vorbereitung des Zytostatikums muss der Status des Patienten, vor allem die Laborwerte (Blutbild, Leberwerte, Nierenwerte) überprüft werden. 2. Alle sichtbaren Tumoren und Lymphknoten werden vermessen. 3. Überprüfung der Dosierung, des Applikationsweges und weiterer Angaben des Tierarztes (gilt für die Applikation durch eine Tierarzthelferin). 4. Nochmalige eigene Überprüfung der Dosierung. 5. Waschen der Hände vor und nach Umgang mit Chemotherapeutika. 6. Zubereiten des Zytostatikums unter aspeptischen Bedingungen und mit entsprechender 7. Eindeutige Kennzeichnung des zu verabreichenden Medikaments mit Name, Datum, Medikamentennamen, Dosierung und eventuell verwendetem Lösungsmittel. Bis zur Benutzung sollte das Präparat in einem verschliessbaren Beutel gelagert werden. 8. Vorbereitung der Applikation: alle benötigten Geräte, Notfallmedikamente und Material für die Entfernung verschütteten Zytostatikums bereitlegen. 9. Sowohl die Person die das Chemotherapeutikum verabreicht, als auch diejenige welche das Tier fixiert müssen entsprechende Schutzkleidung anlegen (Minimum: Handschuhe). 10. Identität des Patienten überprüfen. 11. Dosierung nochmals überprüfen. 12. Wahl des Applikationsortes. 13. Aseptische Venenpunktion durchführen. 14. Fixieren des Katheters und überprüfen des korrekten Sitzes mittels Injektion eines mindestens 12 ml Bolus steriler NaCl-Lösung in die Vene. 15. Applikation des Präparates, dabei Überwachung des Patienten. 16. Nach vollständiger Verabreichung des Präparates nochmalige Spülung mit steriler NaCl- Lösung. Entfernung des Venenkatheters und anbringen einer Bandage. 17. Alles verwendete Material wird in einen verschliessbaren Beutel gegeben und entsprechend als Sondermüll gekennzeichnet und entsorgt. 18. Dokumentation des Vorgangs. Alternative Therapieformen wie die Kombination von Radiotherapie und Hyperthermie (Legorreta et al. 1988), intraläsionaler Brachtherapie (Theon et al. 1993), photodynamischer Therapie (Roberts et al. 1991, Dougherty et al. 1981), intraläsionale Gabe von Glucocorticoiden (Rogers 1994), Cryotherapie und die intraläsionale Gabe von deionisiertem Wasser (Grier et al. 1990) sind bisher nicht vollständig klinisch überprüft worden. Die lokale Immunstimulation mittels Corynebacterium parvum zeigte keine signifikanten Unterschiede im Auftreten von Rezidiven (Misdorp 1987). Zusätzlich zu den primären therapeutischen Bemühungen, sollte man auch den unterstützenden Therapien Beachtung schenken, da durch die Degranulation von Mastzellen wie schon beschrieben systemische Effekte eintreten können. Da hier vor allem Histamin eine Rolle spielt ist die Gabe eines H1-Antihistaminikums (Diphenhydramin, 2-4mg/kg p.o., zweimal täglich) und eines H2-Blockders (Cimetidin, 4mg/kg p.o., dreimal täglich oder Ranitidin, 2mg/kg p.o., zweimal täglich) eine wichtige Option in der unterstützenden Therapie. Einige Autoren empfehlen diese zusätzliche Therapie nur bei (1) systemischen Effekten durch Histaminliberation, (2) vor Manipulation des Tumors, vor allem im Falle eines chirurgischen Eingriffs und (3) Behandlungen, bei welchen große Teile des Tumors bestehen bleiben und in situ degranulieren können (z.B. Radiotherapie, Chemotherapie) (Vail, 1995). In Fällen von klinisch manifesten Magen-Darm-Ulzera ist die Gabe von Succralfat (0,5-1g p.o., dreimal täglich) oder Misoprostol (3mg/kg p.o., dreimal täglich) indiziert. Zur Antagonisierung der Heparinwirkung, d.h. zur Kontrolle intraoperativer Blutungen, empfehlen einige Autoren Protamin-Sulfat (O’Keefe, 1990). PROGNOSE
Die Prognose für einen Mastzelltumor kann anhand diverser, mehr oder weniger beachteter
Parameter gestellt werden (vgl. Tab. 7). Der histologische Grad ist sicherlich einer der
wichtigsten Faktoren. Die Daten diverser Studien finden sich in Tabelle 5. Zusammenfassend
zu dieser Darstellung kann gesagt werden, daß etwa 80-90% der Hunde mit Grad 1 und 50-
75% der Hunde mit Grad 2 Mastozytomen eine gute Langzeitprognose haben. Hunde mit
Grad 3 Mastzelltumoren sterben typischerweise 6 Monate nach der chirurgischen Entfernung,
aufgrund lokalem Rezidiv oder Metastasen.
Tab. 6 Überlebenszeiten bei Hunden mit Mastzelltumore in Abhängigkeit vom histologischen
Grad (nach Bostock 1973, Bostok et al. 1989 und Patnaik et al. 1984). Angabe des Grads nach
Patnaik et al. (1984)
Studie Zahl
Überlebende Monate nach
Überlebenszeit
(Wochen)

Die Verwendung einer speziellen Silberfärbung an paraffinfixierten Präparaten zur
Bestimmung der sogenannten AgNORs (agyrophilic nuclear organizer regions) korreliert gut
mit dem histologischen Grad. AgNORs werden als Indikatoren der Zellproliferation
angesehen. Eine Studie konnte zeigen, daß die Zahl der AgNORs genauso Präzise oder noch
präziser als der histologische Grad oder das biologische Verhalten ist (Bostok, 1989).
Einige Untersucher denken, daß die Lokalisation des Tumors ebenfalls als prognostischer
Faktor gilt. So sind Tumoren der Inguinalregion, des Nagelbetts oder der mucokutanen
Übergänge mit einer schlechteren Prognose behaftet, da es sich bei diesen oft um niedrig-
differenzierte Mastozytome handelt. Turrel et al. (1988) berichten über eine bessere Prognose
bei der Bestrahlung von nicht vollständig entfernten Tumoren an den Gliedmaßen verglichen
mit solchen am Rumpf.
Das klinische Stadium (vgl. Tab. 7) ist ebenfalls ein sehr sensitiver prognostischer Indikator
(Ayl et al. 1992, Bostok 1979 und Turrel et al. 1988). Bostok (1973) gibt an, daß die
Wachstumsgeschwindigkeit (Tumorvolumen dividiert durch die Zeit in Wochen über die der
Tumor festgestellt wurde) ein sehr signifikanter prognostischer Faktor ist. Die im Rahmen
einer Durchflusszytometrie bestimmte Ploidie der malignen Mastzellen ist laut Ayl et al.
(1992) ebenfalls ein präziser prognostischer Faktor, dessen Bestimmung aber aufgrund der
hohen Kosten bisher keine Rolle spielt, da eine einfache lichtmikroskopische Untersuchung
noch aussagekräftiger ist. Systemische Beteiligungen (Anorexie, Magen-Darm-Ulzera etc.)
gehen oft mit viszeralen Formen einher und sind mit einer schlechten Prognose behaftet. Eine
Studie mit 16 Hunden zeigte eine mediane Überlebenszeit von 90 Tagen bei vizeralen
Mastzelltumoren (O’Keefe et al. 1987).
Tab. 7 Prognostische Faktoren bei Hunden mit Mastzelltumoren
Faktor Bedeutung
Histologischer Grad
Sehr aussagekräftig. Undifferenzierte Tumoren haben extrem schlechte Prognose. Gut differenzierte Tumore können bei entsprechender Therapie geheilt werden. Stage 0 und 1 Tumore haben bessere Prognose. Schlechtere Prognose bei MCT in Inguinal- oder Perinealregion, am Nagelbett, in der Mundhöhle und an mucokutanen Übergängen, da hier oft Grad 3 Tumore. Viscerale MCTs oder Beiteiligung des Knochenmarks mit fast infauster Prognose einhergehend. Hohe AgNOR-Zahl bedeutet schlechte Prognose und korreliert gut mit histologischem Grad. Schnell wachsende MCTs sind oft undifferenziert mit schlechter Prognose. Boxer haben häufig gut differenzierte Tumore. Überlebenszeit bei aneuploiden Tumoren. Rezidive gehen mit vorsichtigerer Prognose einher. Systemische Beiteiligung ist häufig bei aggressiven Tumoren mit schlechter Prognose. ZUKÜNFTIGE BEHANDLUNGSMETHODEN
Zukünftige Therapien könnten auf der Verwendung von Kinase-Inhibitoren beruhen. Die
Gabe eines Indolinon Kinase-Inhibitors (SU11654) zeigte bei malignen Zellen in vitro eine
Apoptoseinduktion. Canine Mastzelltumore zeigen zu 30-50 Prozent eine Mutation von c-Kit.
Die Wirksamkeit von SU11654 liegt bei Mastzelltumoren mit einer c-Kit bei 91%, während
ohne c-Kit Mutation die Wirkung lediglich eine Wirksamkeit von 21% erreicht wird. (London
2002 und 2003). Es konnte sich zwar eine Verlängerung der Überlebenszeit in der mit
SU11654 behandelten Gruppe aufzeigen lassen, welche aber statistisch nicht signifikant war.
Eine mögliche Ursache hierfür liegt wahrscheinlich in der zu geringen Anzahl von
behandelten Patienten. Als Signifikant konnte aber die Verzögerung der Tumorprogression
angesehen werden (London 2003). Abschließend scheint die Therapie mit SU11654 eine
wichtige, allerdings noch weiter zu untersuchende Möglichkeit zur Behandlung bestimmter
Mastzelltumore zu sein. Bei Menschen mit gastrointestinalen Stromatumoren finden sich
ähnliche Verhältnisse, so daß diese Therapie nach gründlicher klinischer Prüfung auch dort
Anwendung finden könnte.
LITERATUR
1. Asboe-Hanson, G.: The mast cell – Cortisone action on connective tissue. Proc. Soc. Exp.
2. Ayl, R.D., C.G. Couto und A.S. Hammer: Correlation of DNA ploidy to tumor histologic grade, clinical variables and survival in dogs with mast cell tumors. Vet. Pathol., 29. 386-390. 1992. 3. Bloom, F.: Effect of cortisone on mast cell tumors (mastocytoma) of the dog. Proc. Soc. 4. Bostok, D.E.: The prognosis following surgical removal of mastocytomas in dogs. J. 5. Bostok, D.E.: Neoplasms of the skin and subcutaneous tissues in dogs and cats. Br. Vet. 6. Bostok, D.E., J. Crocker, K. Harris und P. Smith: Nuclear organiser regions as indicators of postsurgical prognoisis in canine spontaneous mast cell tumors. Br. J. Canc., 59. 915-918. 1989. 7. Brodey, R.S., J.T. McGrath und J.E. Martin: Preliminary observation on the use of cortisone in canine mast cell tumors. J. Am. Vet. Med. Assoc., 155, 391-394. 1953. 8. Carberry, C.A., J.A. Flanders, W.I. Anderson und H.J. Harvey: Mast cell tumor in the mandibular salivary gland in a dog. Cornell Vet., 77, 362-366. 1987. 9. Crowe, D.T., M.A. Goodwin und C.E. Greene: Total laryngectomy for a laryngeal mast cell tumor in a dog. J. Am. Anim. Hosp. Assosc., 22, 809-816. 1986. 10. Davis, B.J., R. Page, P.L. Sannes und D.J. Meuten: Cutaneous mastocytosis in a dog. Vet. 11. Dickinson, K.L. und G.K. Ogilvie: Safe handling and administration of chemotherapeutic agents in veterinary medicine. In: Bonagura, J.D. (Hrsg.). Kirk’s Current Veterinary Therapy XII: Small animal practice. 475-478. 1995. 12. Dougherty, T.J., R.E. Thoma, D.G. Boyle und K.R. Weishaupt: Interstitial photoradiation therapy for primary solid tumors in pet cats and dogs. Cancer Res., 41, 401-404. 1981. 13. Ehrlich, P.: Beiträge zur Kenntnis der Anilinfärbung und ihrer Verwendung in der mikroskopischen Klinik. Arch. Mikr. Anat., 13, 263-277. 1876. 14. Fox, L.E., R.C. Rosenthal und D.C. Twedt: Plasma histamine and gastrin concentrations in 17 dogs with mast cell tumors. J. Vet. Intern. Med., 4, 242-247. 1990. 15. Galli SJ: New insight into “the riddle of the mast cells”: microenvironmental regulation of mast cell development and phenotypic heterogeneity. Lab. Invest., 62,5-33, 1990. 16. Gorman, N.T. und J.M. Dobson: Haut und zugehörige Organe. In: White, R.A.S. (Hrsg.): Kompendium der Onkologie. Schlütersche GmbH & Co., KG, Hannover. 194-196. 1998. 17. Grier, R.L., G.D. Guardo und C.B. Schaffer: Mast cell tumor destruction by deionized water. Am. J. Vet. Res., 51, 1116-1120. 1990. 18. Hardy, W. und L.J. Old: L-asparaginase in the treatment of neoplastic disease of dog, cat and cow. In: Grundmann E. und H.F. Oettgen (Hrsg.): Experimental and Clinical Effects of L-asparaginase. Springer Verlag, New York. 131-136. 1970. 19. Hottendorf, G.H. und S.W. Nielson: Survey of 300 extirpated canine mastocytomas. Zentralbl. Veterinärm., 14. 272-281. 1967. 20. Howard, E.B., T.R. Sawa und S.W. Nielson: Mastocytoma and gastroduodenal ulceration. 21. Johnson, B.W., A.H. Brightman und H.E. Whiteley: Conjunctival mast cell tumor in two dogs. J. Am. Anim. Hosp. Assosc., 24, 439-442. 1988. 22. Kenyon, A.J., L. Ramos und E.B. Michaels: Histamine-induced suppressor macrophage inhibits fibroblast growth an wound healing. Am. J. Vet. Res., 44, 2164-2166. 1983. 23. Kessler, M. (Hrsg.): Tumoren der Haut. In: Kleintieronkologie. Parey, Berlin. 232-238. 24. Kitchel, B.E. (Hrsg.): Mast cell tumors. In: Clinical oncology. University of Illinois, 25. Krishenbaum A.S., S.W. Kessler, J.P. Goff und D.D. Metcalfe: Demonstration of the origin of human mast cells from CD34+ bone marrow progenitor cells. J. Immunol. 1991, 146, 1410-1415. 1991. 26. Krishnaswamy, G., J. Kelley, D. Johnson, G. Youngberg, W. Stone, S.K. Huang, J. Bieber und D.S. Chi: The human mast cell: functions in physiology and disease. Front Biosci., 1;6: 1109-1127. 2001. 27. Kube, P.: Canine Mastzellen: Verteilung, Dichte und Heterogenität sowie Einfluss zweier 28. Legoretta, R.A., D.KL. Denman, M.C. Kelley und G.C. Lewis: Use of hyperthermia and radiotherapy in threatment of a large mast cell sarcoma in a dog. J. Am. Vet. Med. Assoc., 193, 1545-1548. 1988. 29. Liebisch, H.G. (Hrsg.): Binde- und Stützgewebe. In: Funktionelle Histologie. 2. Auflage. 30. London, C.A.: Kinase Inhibitors in the treatment of canine cancer. In: Genes, Dogs and Cancer: 2nd Annual Canine Cancer Conference - 2002, Modianom, International Veterinary Information Service, Ithaca NY (www.ivis.org), 2002. 31. London, C.A., A. Hannah, R. Zadovoskays, M.B. Chien, J. Boucher, N. Shenoy, D. Mendel, G. McMahon und J.M. Cherrington: Phase I Study of SU11654, an Orally Bioavailable Indolinone Kinase Inhibitor, in the Treatment of Spontaneous Canine Mast Cell Tumors. In: Genes, Dogs and Cancer: 3rd Annual Canine Cancer Conference - 2003, Modianom, (Hrsg.). International Veterinary Information Service, 32. Ma, Y., B.J. Longley, X. Wang, J.L. Blount, K. Langley und G.H. Caughey: Clustering of
Activating Mutations in c-KIT’s Juxtamembrane Coding Region in Canine Mast Cell Neoplasms. J. Invest. Dermatol., 112. 165-170. 1999. 33. McCaw, D.L., M.A. Miller und G.K. Ogilvie: Response of canine mast cell tumors to treatment with oral prednisone. Proc. Annu. Conf. Vet. Cancer Soc., 11, 28. 1991. 34. Neiger, R.: Handhabung von Chemotherapeutika. In: Kessler, M. (Hrsg.) Kleintieronkologie. Parey, Berlin. 151-155. 1999. 35. Ogilvie, G.K. und A.S. Moore (Hrsg.): Managing the veterinary cancer patient. Veterinary Learning Systems Co., Inc., Trenton, New Jersey. 1995. 36. Ogilvie, G.K., J.E. Obradovich und R.E. Elmslie: Efficacy of mitoxantrone against various neoplasms in dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc., 198, 1618-1621. 1991. 37. O’Keefe, D.A.: Canine mast cell tumors. Vet. Clin. North Am., 20. 1105-1115. 1990. 38. O’Keefe, D.A., C.G. Couto, C. Burke-Schwartz und R.M. Jacobs: Systemic mastocytosis in 16 dogs. J. Vet. Intern. Med., 1, 75-80. 1987. 39. Patnaik, A.K., W.J. Ehler und E.G. MacEwen: Canine cutaneous mast cell tumor: Morphological grading and survival times in 83 dogs. Vet. Pathol., 21. 469-474. 1984. 40. Patnaik, A.K., E.G. MacEwan, A.P. Black und S. Luckow: Extracutaneous mast-cell tumor in the dog. Vet. Pathol., 19, 608-615. 1982. 41. Pollack, M.J., J.A. Flanders und R.C. Johnson: Disseminated malignant mastozytoma in a dog. J. Am. Anim. Hosp. Assoc., 27, 435-440. 1991. 42. Richardson, R.C., A.H. Rebar und G.S. Elliot: Common skin tumors of the dog: A clinical approach to diagnosis and treatment. Comp. Contin. Educ. Pract. Vet., 6, 1080-1086. 1984. 43. Ringlein, J.W.: Principles of oncology nursing and safe handling of chemotherapeutic agents. In: Skeel, R.T. (Hrsg.). Hanbook of Cancer Chemotherapy. Little, Brown & Co., Boston. 493. 1987. 44. Roberts, W.G., M.K. Klein, L.S. Weldy und M.W. Berns: Photodynamic therapy of spontaneous cancers in felines, canines and snakes with chloro-aluminium sulfonated phthalocyanine. J. Natl. Cancer Inst., 83, 18-23. 1981. 45. Rogers, K.S.: Common questions about diagnosing and treating canine mast cell tumors. 46. Rothwell, T.L.W., C.R. Howlett und D.J. Middleton: Skin neoplasms of dogs in Sidney. 47. Tams, T.R. und D.W. Macy: Canine mast cell tumors. Comp. Cont. Educ. Pract. Vet., 3, 48. Turrel, J.M., B.E. Kitchell, L.M. Miller und A. Theon: Prognostic factors for radiation treatment of mast cell tumors in 85 dogs. J.Am.Vet.Hosp.Assoc., 193. 936-940. 1988. 49. Van Pelt, D.R., J.D. Fowler und F.A. Leighton: Multiple cutaneous mast cell tumors in a dog: A case report and brief review. Can. Vet. J., 27, 259-263. 1986. 50. Vail, D.: Mast Cell Tumors. In: Withrow, S.J. und E.G. MacEwan (Hrsg.): Small animal clinical oncology. W.B. Saunders Company, Philadelphia. 192-210. 1996. 51. Windaus, A. und W. Vogt: Synthese des Imidazolylethylamins. Ber. Dtsch. Chem. Ges., AUTOR
Dr. med. vet. Michael Dürbaum
Tierärztliche Klinik Duisburg-Asterlagen
Dr. med. vet. Thomas Bäckmann und Dr. med. vet. Achim Roll
Fachtierärzte für Kleintiere
Dr. Detlef-Karsten-Rohwedderstr. 11
47228 Duisburg
Tel.: 02065 – 90380
Fax: 02065 – 903829
eMail: dr.michael.duerbaum@gmx.de oder dr.michael.duerbaum@tierklinik-duisburg.de
Web: http://www.tierklinik-duisburg.de oder http://www.tierklinik-asterlagen.de oder
http://www.kleintierklinik-duisburg.de
LINKS
Folgende Links sind sehr zu empfehlen. Hierbei übernimmt der Autor keine Verantwortung
für die Funktionsfähigkeit der Links.
http://www.mastzelltumor.de
HINWEIS
Das Dokument erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die aufgeführten Angaben
entsprechen den in der zitierten Literatur gemachten Angaben. Da sich die Wissenschaft in
stetigem Wandel befindet behält sich der Autor Anpassung des Textes an diese
Gegebenheiten vor.
Dieses Dokument wird vom Urheber unentgeltlich zur Verfügung gestellt. Die Weitergabe
des Dokuments, auch in Auszügen wird ausdrücklich erlaubt, ebenso wie die Verwendung zu
kommerziellen und nicht-kommerziellen Zwecken. Es wird lediglich darum gebeten den
Autor zu nennen, bzw. korrekt zu zitieren.

Abbildung 1 Flußdiagramm zur Therapie eines Mastzelltumors (nach Ogilvie und Moore 1995)

Source: http://www.mastzellentumor.de/PDF/mtc.pdf